RSC1A1はグルコース存在下でヒトNa + ‐d‐グルコース共輸送体SGLT1、SGLT2およびグルコースセンサーSGLT3のエキソサイトーシス経路を下方制御する

RSC1A1はグルコース存在下でヒトNa + ‐d‐グルコース共輸送体SGLT1、SGLT2およびグルコースセンサーSGLT3のエキソサイトーシス経路を下方制御する

A Modified Tripeptide Motif of RS1 (RSC1A1) Down-Regulates Exocytotic Pathways of Human Na+-d-glucose Cotransporters SGLT1, SGLT2, and Glucose Sensor SGLT3 in the Presence of Glucose.

Schäfer N, et al. Mol Pharmacol. 2019.

RS1-Regと呼ばれるタンパク質RS1のドメイン（RSC1A1）は、トランスゴルジでエキソサイトーシス経路を遮断することによって、Na+-d-グルコース共輸送体SGLT1の細胞膜存在量を下方制御する。この効果は細胞内グルコースによって鈍くなるが、QSP（Gln-Ser-Pro）モチーフ中のセリンがグルタミン酸塩によって置き換えられた場合に優勢になる[RS1-Reg（S20E）]。RS1-Regはオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）に結合し、グルコース依存的にODCを阻害します。ＯＤＣ阻害剤ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）はＲＳ１−Ｒｅｇ（Ｓ２０Ｅ）のように作用し、ＤＦＭＯおよびＲＳ１−Ｒｅｇ（Ｓ２０Ｅ）は累積的ではないので、我々はＲＳ１−Ｒｅｇ（Ｓ２０Ｅ）がＳＧＬＴ１のエキソサイトーシス経路を下方制御するという仮説を立てた。ODCを抑制することによってトランスゴルジ。我々は、QEPがhRS1-Reg（S20E）と同様にヒトSGLT1（hSGLT1）を下方制御するのかどうか、そしてヒトNa+-d-グルコース共輸送体hSGLT2およびヒトグルコースセンサーhSGLT3も扱われるのかどうかを調べた。アフリカツメガエルの卵母細胞において黄色蛍光タンパク質（hSGLT1-YFP）、hSGLT2-YFPおよびhSGLT3-YFPに結合したhSGLT1、hSGLT1、hRS1-Reg（S20E）、QEP、DFMO、および/またはα-メチル-d-を発現させた。グルコピラノシド（ＡＭＧ）、および１時間後のＡＭＧ取り込み、グルコース誘導電流、および原形質膜関連蛍光を測定した。マウスおよびヒトの小腸粘膜へのインビトロAMG取り込み測定も行った。データは、QEPがhRS1-Regと同様にSGLT1のエキソサイトーシス経路を下方制御することを示している（S20E）。我々の結果は、両方のペプチドが同じ経路を介してｈＳＧＬＴ２およびｈＳＧＬＴ３も下方制御することを示唆している。５ｍＭのｄ－グルコースの存在下で５ｍＭのＱＥＰを適用してから３０分後に、小腸粘膜へのｈＳＧＬＴ１を介したＡＭＧの取り込みは４０％から５０％減少した。したがって、腸細胞への取り込みを最適化するが血液への進入を防ぐ製剤におけるＱＥＰの経口適用は、新規抗糖尿病療法として提案されている。