GLP-1受容体作動薬と続発性糖尿病性網膜症

Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and the Risk of Incident Diabetic Retinopathy

Diabetes Care 2018;41:2330–2338.

GLP-1受容体作動薬と糖尿病性網膜症

目的

GLP-1受容体作動薬が糖尿病性網膜症のリスクを増加させる可能性があることは既に示されている。しかしながら、この可能性のある関連性に関するデータは限られている。したがって、この集団ベースの研究は、GLP-1受容体作動薬の使用が糖尿病性網膜症の発症リスクの増加と関連しているかどうかを判断することを目的としていた。

方法

英国臨床実践研究データリンク（CPRD）を使用して、2007年1月から2015年9月までの間、糖尿病薬を投与する2型糖尿病患者77,115人のコホート研究を実施した。糖尿病性網膜症の調整されたハザード比（HR）および95％CIは、 2種類以上の経口糖尿病薬の現在の使用とGLP-1 RAの使用を比較する、時間依存性のCox比例ハザードモデル。補助的な分析では、GLP-1 RAの新規ユーザーをインスリンの新規ユーザーと比較した。

結果

追跡調査の245,825人年、新しく糖尿病性網膜症と診断された10,763人の患者。 2つ以上の経口糖尿病薬の現在の使用と比較して、GLP-1 RAの使用は、糖尿病性網膜症の全体的なリスクの増加と関連していなかった（HR 1.00,95％CI 0.85-1.17）。インスリンと比較して、GLP-1RAは糖尿病性網膜症のリスク低下と関連していた（HR 0.67,95％CI 0.51-0.90）。

結論

糖尿病性網膜症との関連は、比較者のタイプによって変化した。 2つ以上の経口糖尿病薬の使用と比較して、GLP-1 RAの使用は、糖尿病性網膜症の発症リスクの増加と関連していなかった。インスリンと比較してGLP-1 RAに伴う糖尿病性網膜症の明らかなリスクは、残存交絡に起因する可能性がある。

本文

GLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病において第2または第3の治療として推奨される注射可能なインクレチン系薬物である（1）。これらの薬物は、最近の大規模な無作為化比較試験（RCT）（2-5）における心臓血管のアウトカムに関して中立的または好ましいリスクプロファイルを有することが示されている。逆説的に、以前のデータは、GLP-1 RAが糖尿病関連微小血管合併症である糖尿病性網膜症（6-8）を最初に悪化させる可能性があることを示唆していた。

この可能性のある関連付けは、GLP-1 RAの4つの大きなRCTのうちの2つ（3,4）の所見によって支持される。糖尿病におけるリラグルチド効果と行動：心血管結果結果の評価（LEADER）では、（4,668人のうち106人（2.3％）対4,672人（2.0％）の92人、ハザード比[HR] 1.15人、95％CI 0.87人~1.52人）がプラセボと比較して糖尿病性網膜症の合併症（網膜の光凝固または硝子体内投与による治療、硝子体出血、糖尿病関連失明の必要性は有意ではないが数値的に高い）

セマグルチドは、2型糖尿病（SUSTAIN-6）対象のセマグルチドによる心血管およびその他の長期アウトカムの評価試験において、糖尿病性網膜症合併症（LEADER試験と同じ定義）のリスクがプラセボと比較して有意に関連していた（1,648人のうち50人（3.0％）対1,649人（1.8％）の29人、HR 1.76,95％CI 1.11-2.78）（4人）であった。これらには、それぞれ糖尿病性網膜症の8症例対5症例が含まれていた。

GLP-1受容体作動薬と糖尿病性網膜症との関連は生物学的にもっともらしい。1つのメカニズムは、GLP-1 RAによる血糖値の急速な低下に関連し得る。インスリンなどの血糖値を急速に改善する他の糖尿病治療でこれまでに報告されている（9,10）。別のメカニズムは、ヒト網膜細胞（11）におけるGLP-1受容体の発現を考慮すると、これらの薬物の網膜への直接的な影響を伴い得る。しかし、今日まで、この関連性は、臨床実践の自然環境において調査されていない。したがって、この集団ベースの研究の目的は、GLP-1 RAの使用が2型糖尿病患者における糖尿病性網膜症のリスク増加と関連するかどうかを判断することであった。

データソース

この研究は、病院エピソード統計（HES）リポジトリにリンクされた英国臨床実践研究データリンク（CPRD）を用いて実施された。 CPRDには、700の一般的なプラクティスに登録された1,400万人以上の医療記録が含まれている（12）。医学的診断および処置は、読み取りコード分類を用いて記録され、一般開業医によって処方された薬物は、英国処方価格決定機関辞書を用いてコード化される。 CPRDには、人体測定変数（例えば、BMI）および生活習慣変数（例えば、喫煙）に関する情報が含まれており、このデータベースに記録された診断は以前に検証され、高品質であることが示されている。HESには、（ICD-10を使用してコード化された）プライマリおよびセカンダリの診断および病院関連の手技を含む、すべての入院入院が含まれている。CPRDとHESとの連携は、1997年4月1日以降可能であり、リンケージ制度（現在はイングランドの全慣行の75％を占めている）（13）に同意したイングランドの一般慣行に限定されている。研究プロトコルは、CPRD独立科学諮問委員会（プロトコル番号16_287R）およびカナダモントリオールのユダヤ人総合病院の研究倫理委員会によって承認された。

スタディ・ポピュレーション

我々は、2型糖尿病のために新たに治療された患者のベースコホートを最初に同定した。これには、18歳以上の新しい非インスリン糖尿病薬（メトホルミン、スルホニルウレア、食事グルコース調節剤、アカルボース、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ4 [DPP-4]阻害剤、GLP-1RA、およびナトリウムグルコース1998年4月1日から2015年9月30日までの間、CPRDに記録された少なくとも1年間の病歴を有する必要があった。私たちは、昨年、インスリンで最初に治療された患者（これらの患者は病気に進行している可能性が高いため）および多嚢胞性卵巣症候群の病歴または妊娠性糖尿病の病歴を有する女性を除外した（他の既知のメトホルミン適応症）。

このベースコホートを使用して、2007年1月1日以降に新しい糖尿病薬クラスを開始するすべての患者の試験コホートを組み立てた。最初のGLP-1 RA（エクセナチド）は、2006年11月20日に英国で承認された（14）。これらの患者には、非インスリン抗糖尿病薬で治療された患者、および以前に治療歴に使用されなかったクラスの糖尿病薬に切り替えた患者が含まれていた。コホート入力は、この新しい処方箋の日付によって定義された。

（イマチニブ、アシトレチン、ニコチン酸、リツキシマブ、リツキシマブなど）に関連する薬剤を以前に使用していた患者は除外した。タキサン、インターフェロン、ジロブジン、リファブチン、および指モルモット）（10,15,16）。

患者は、外来患者または入院患者の設定（補足表1に列挙された読書およびICD-10コード）、一般慣行への登録終了、何らかの原因による死亡、または死亡した場合に記録された糖尿病性網膜症の事故診断、（2015年9月30日）に終了します。

フォローアップの各個人 - 日は、以下の4つの相互に排他的なカテゴリーのうちの1つに階層的に分類された時間変動曝露定義を使用した：GLP-1 RA（エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチドの単独使用または併用インスリン以外の他の糖尿病薬）、現行のDPP-4阻害薬（単独またはインスリン以外の糖尿病薬との併用）、2種以上の経口抗糖尿病薬の現在の使用、その他の糖尿病薬の現在の使用薬物および治療の組み合わせ、ならびに糖尿病薬の現在の使用は含まれない。現在の使用は、リスクセットに含まれるフォローアップの日に各患者の曝露カテゴリーを指す。すべての曝露カテゴリーについて、曝露された人の時間を、処方期間と30日間の猶予期間を加えて定義した。したがって、処方期間が次の処方箋の日付と重複していれば、連続使用が想定され、重複しない2回の連続処方の場合には30日間の猶予期間が許される。 GLP-1 RAは、2型糖尿病の管理において第2または第3の治療法として推奨されているため（1）、我々の分析の参照カテゴリは、2つ以上の経口糖尿病薬の現在の使用からなっていた。

研究コホート入場時に評価された潜在的交絡因子について、すべてのモデルを調整した。これには、コホート参加年、年齢、性別、多重貧困指数（17）、喫煙状況、BMIカテゴリ（<25 kg/m2、25-29kg/m2、≥30kg/m2、未知）ヘモグロビンA1c（HbA1c）レベル（コホート入院前の最後の測定値）、収縮期血圧および血圧降下値は、ヘモグロビンA1c（HbA1c）レベル（≦7％または≦53ミリモル/モル、7.1-8.0ミリモルまたは54-64ミリモル/モル、> 8ミリモル/拡張期血圧（コホート進入前の最後の測定値）、糖尿病の治療期間。治療糖尿病の年齢および期間は、結果との潜在的非線形関係を説明するために、連続変数としてフレキシブルにモデル化された（すなわち、5つの内部ノットを有する制限された立方体スプライン）（18）。期待される欠落データにより、BMIおよびHbA1cはカテゴリ変数としてモデル化された。アルコール関連障害、異脂肪血症、糖尿病性動脈合併症（神経障害、腎症、末梢動脈疾患、心筋梗塞、虚血性脳卒中）、白内障手術の病歴、アルブミン尿症またはタンパク尿のコホート入院前の任意の時点で記録された以下の変数についても調整した、ブドウ膜炎、および鎌状赤血球病。コホート入院前年に、スタチン、フィブラート、抗高血圧薬、眼科薬、抗マラリア薬、フルコナゾール、タモキシフェンの使用を調整しました。最後に、コホート入院前の年に非抗糖尿病薬の総数と医師の診察回数を調整した。

統計

コホートの特徴を要約するために記述統計を使用した。我々は、ポアソン分布に基づく95％CI、糖尿病性網膜症全体および各曝露カテゴリーの粗発生率を算出した。 2つ以上の経口糖尿病薬の現在の使用と比較して、時変曝露定義を用いたCox比例ハザード回帰モデルを使用して、GLP-1 RAの現在の使用に関連する事象糖尿病性網膜症の95％CIでの調節HRを推定した。すべてのモデルは、上に挙げた潜在的な交絡者のために調整された。

私たちは、3つの予備的な二次解析を行った。まず、GLP-1 RAの使用が糖尿病性網膜症の一過性高リスクと関連するかどうかを調べるために、3つの所定の連続使用期間（6ヶ月以下、6.1-12ヶ月、12ヶ月超）。異なる使用期間のHRにわたる異質性のP値をχ2検定を用いて計算した。第2に、我々は個々のGLP-1 RA（リラグルチドとエクセナチド;リキシセナチド特異的分析は暴露患者数が少ないため実施されなかった）との関連性を評価した。最後に、治療された糖尿病の持続期間（<5 vs 5年以上）とGLP-1 RAへの曝露との間の相互作用の項を含めることによって、治療された糖尿病の期間が関連を変更したかどうかを評価した。

3つの事後セカンダリ解析も行った。最初の2つの分析では、ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）の使用が動脈高血圧（140mmHg以上の収縮期血圧または90mmHg以上の拡張期血圧または何らかの抗高血圧薬の使用と定義されているかどうか）を評価した。最後に、ベースラインHbA1cレベル（≦7％または≦53mmol / mol、7.1-8.0％または54-64mmol / mol、> 8％または> 64mmol / mol）が結合を改変したかどうかを評価した。この分析のために、曝露は、コホート入院時に受けた薬物に基づいて定義され、最大追跡期間は1年間であった。

我々は、知見の頑健性を評価するために、7つの事前に設定された感度分析を行った。

潜在的な誤分類の可能性を評価するために、重複していない処方の間に猶予期間を90日間に延長することにより、一次分析を繰り返した。

疾患の重篤度による交絡の可能性をさらに調整するため、コホート入院前年に糖尿病薬の使用を調整した。

チアゾリジンジオンと黄斑浮腫との関連が示唆されているため（16）、我々はGLP-1 RAおよび参照（2種以上の経口糖尿病薬）曝露群からのチアゾリジンジオンの現在の使用を取り除き、 "他の治療組み合わせ"群。

情報不足の変数（BMI、HbA1cレベル、喫煙状態、複数貧困指標）については、複数の代用を使用した。

交絡の制御のための別の手段として、高次元疾患リスクスコア法を用いた（19）。この方法では、統計的解析のために共変量を事前に指定された共変量とともに経験的に選択するアルゴリズムを使用し、関心のある曝露は比較的稀であるが関心の結果は共通である（20）。

我々は、何らかの原因による死亡による競合リスクを説明するために分析を繰り返した（21）。

有病率の網膜症事象（すなわち、研究コホート入院前の状態であるがまだ診断されていない患者）の可能性のある包含を評価するために、我々はコホート入院前年に少なくとも1回の網膜症スクリーニング訪問の存在に基づいてコホートを層別化した英国のガイドライン[22]に従って推奨されるスクリーニングレジメン）。

最後に、ポストホック分析では、測定されていない交絡因子や交絡因子に何ら仮定を課さないモデルであるDing and VanderWeele（23）が提案した手法を用いて、残留交絡の潜在的な影響を評価した。バイナリである測定されていないコンファウンダ、またはアウトカムの影響とコンファウンダの影響との間に相互作用がない、または計測されていないコンファウンダを1つしか持たない。

我々の所見の妥当性をさらに評価するために、陰性および陽性対照曝露を用いて2つの追加分析を行った（24）。ネガティブコントロールの曝露については、DPP-4阻害薬の現在の使用と2種類以上の経口糖尿病薬の現在の使用を比較する分析を繰り返した。前者はインクレチンベースの薬物であるが、以前の大きなRCT（25-27）では糖尿病性網膜症と関連していない。ポジティブコントロールの曝露については、2つ以上の経口糖尿病薬の現在の使用とインスリンの現在の使用を比較する分析を繰り返した。前者は糖尿病性網膜症の一過性の高リスクに関連していた（9）。

私たちはGLP-1 RAの新しいユーザーとインスリンの新規ユーザーとのポストホック分析をヘッドツーヘッドで比較した。この分析のために、2007年1月以降、GLP-1 RAまたはインスリンを開始するベースコホートの患者を同定した。コホートの登録は、GLP-1 RAまたはインスリンの最初の処方の日付として定義された。次に、多変量ロジスティック回帰を用いて傾向スコアを推定し、GLP-1 RA対インスリンの予測確率を上記の変数に条件付きで評価した。重複しない傾向スコア分布を有する患者を分析から切り取った。残りの患者は、GLP-1 RAからインスリンへ、またはその逆への切り替え、処置の中断、または結果の経験のいずれかが最初に起こった時まで、コホートエントリーからモニターした。最後に、罹患糖尿病性網膜症のHRは、傾向スコアを調整したCox比例ハザードモデルを用いて推定した。これは、傾向スコア十二位と傾向変数との間の相互作用項として連続変数としてモデルに含めた。全ての分析は、SAS 9.4ソフトウェア（SAS Institute、Cary、NC）を用いて行った。

結果

同コホートには糖尿病薬の新規ユーザー77,115人が含まれていた（図1）。フォローアップ期間の中央値は2.8（最大8.8）年で、245,825人年となった。追跡期間中、GLP-1 RA（併用療法で97％）を使用した患者の平均使用期間は0.8（最大7.3）年であった（比較群の使用期間の中央値、すなわち2つ以上の経口糖尿病薬薬物は、0.6 [最大8.7]年であった）。全般的に、10,763例の患者が新たに糖尿病性網膜症と診断され、年間1,000人あたり43.8例（95％CI 43.0-44.6例）の全発生率に相当した。

表1は、コホート入院時に2種以上の経口糖尿病薬に対するGLP-1 RAを受けた患者の特徴を示す。2つ以上の経口抗糖尿病薬の使用者と比較して、GLP-1 RAの使用者は若く、女性である可能性が高く、肥満になりやすい。彼らはまた、HbA1c値が上昇し（> 8％または> 64mmol/mol）、神経障害、腎症またはタンパク尿の病歴を有し、抗高血圧薬を使用した可能性がより高かった。

表2は、GLP-1RAの使用に関連する結果を示す。2つ以上の経口糖尿病薬の現在の使用と比較して、現在のGLP-1 RAの使用は、糖尿病性網膜症の全般的な高リスクと関連していなかった（粗発生率、1000人当たり40.4対49.0、調整HR 1.00,95 ％CI 0.85-1.17）。しかし、期間のカテゴリーにまたがって異質性が示唆された。6.1〜12ヶ月間の使用期間は、糖尿病性網膜症のリスクが44％増加した（原発罹患率56.6対1,000人当たり45.9、調整後HR 1.44,95％CI 1.06-1.95）。この関連性は、6ヶ月以下の短期および長期使用（原発罹患率38.2対1,000人当たり51.3人、調整されたHR 0.94,95％CI 0.76-1.17）および> 12ヶ月（原発罹患率、33.2対対人1,000人当たり47.4、調整されたHR 0.83、95％CI 0.60-1.15）（Pは異質性= 0.07）。薬物特異的分析は、リラグルチドおよびエクセナチドの全体的および持続時間パターンが同様であることを明らかにしたが、これらは露出事象の数が少ないため統計的有意性を達成しなかった（補足表2）。治療された糖尿病およびHbA1cレベルの持続期間は、GLP-1 RA使用と糖尿病性網膜症のリスクとの間の関連を変更しなかった（補足表3および4）。しかし、動脈性高血圧症患者またはACE阻害剤またはARBの使用において、GLP-1 RA関連糖尿病性網膜症のリスクが高まった（補足表5および6）。

図2は、感度分析の結果を要約している（補足表7-14で詳細に提示されている）。結果は、全体的な使用および使用期間における第1次および第2次分析の結果と一致したままであった。後者に関しては、6.1〜12ヶ月の範囲のGLP-1RA持続期間は、異なる感度分析において糖尿病性網膜症のリスク増加と一貫して関連していた。事後分析に基づいて、これらの知見は、もっともらしい暴露交絡因子および交絡因子-帰結連合の下で測定されていない交絡因子の結果である可能性は低い（補足表15）。

DPP-4阻害薬（ネガティブコントロール曝露）の使用は、我々の対照曝露（補充表16の患者特性;補足図1および補足表17および18に要約された結果）に関して、糖尿病性網膜症全体または使用期間によって異なる。対照的に、インスリン（陽性対照曝露）は、全体的に糖尿病性網膜症のリスク増加と関連し、期間 - 応答関係の証拠と関連していた。最後に、表3は、GLP-1 RAの新規ユーザーとインスリンの新規ユーザーの比較を示す（補足図2に示すコホートアセンブリ、補足表19に報告された患者の特性）。全体として、GLP-1RAの使用は、糖尿病性網膜症のリスク低下と関連していた（HR 0.67; 95％CI 0.51-0.90）。（HR 0.48; 95％CI 0.31-0.76）、6ヶ月以下の短い期間（HR 0.84; 95％CI 0.55）ではHRに近い値であった-1.27）および6.1-12ヶ月（HR 1.05; 95％CI 0.64-1.72）であった。

結論

この集団ベースの研究の結果は、2つ以上の経口糖尿病薬の使用と比較して、GLP-1 RAの使用が、糖尿病性網膜症の全体的な増加したリスクと関連していないことを示している。二次解析では、GLP-1 RA期間が6ヶ月と12ヶ月の間に一時的な44％のリスク上昇が示唆され、動脈性高血圧患者でより顕著に見える効果が示された。インスリンと比較して、GLP-1 RAは糖尿病性網膜症のリスクを33％減少させた。

我々の主要な分析の結果は、GLP-1 RAと続発性糖尿病性網膜症との間の無関連を示唆しているが、我々の持続時間応答分析の結果は、この結果において潜在的な一過性増加リスクを示唆する。この観察の可能性のあるメカニズムは、インスリン様成長因子レベルの上昇および網膜虚血（28,29）による糖尿病性網膜症（9,10）の一時的な悪化に以前に関連していた、血糖コントロールの大幅かつ迅速な改善を伴い得る。興味深いことに、SUSTAIN-6およびLEADER試験では、無作為化後1年目にKaplan-Meier曲線の相違が観察された（4,30）。さらに、増加したリスクの時間間隔は、GLP-1 RAユーザーがHbA1cレベルにおいて最大の低下を達成したときに対応する（31）。より長い使用期間（> 12ヶ月）で関連が減少したという事実は、治療の早期段階で網膜症を発症しやすい患者が曝露群から選択された感受性現象の枯渇に関連している可能性がある（32）。

GLP-1レセプターが網膜に豊富に発現していることが示されているため（11）、別の可能性のあるメカニズムには、網膜細胞に対する直接的な薬物効果が関与している可能性がある。しかしながら、内在性GLP-1レベルを上昇させる薬物であるDPP-4阻害剤が、糖尿病性網膜症のリスク増加と関連していないという事実は、この仮説に対して論じている。最後に、最近の大規模なRCT（例えば、LEADERおよびSUSTAIN-6試験）のデータを再解析し、糖尿病性網膜症の一時的なパターンに関する情報を提供することにより、本研究で観察された一時的なリスクの増加をさらに調査することは興味深い（3,4 ）。

事後補助分析では、GLP-1 RAはインスリンと比較して糖尿病性網膜症のリスクの低下と関連していた。しかし、この知見は慎重に解釈すべきである。第1に、インスリンの使用者は、糖尿病関連合併症の病歴がGLP-1 RA患者よりも高齢であり、そうである可能性が高い。したがって、残響交絡が可能である。さらに、インスリンは糖尿病性網膜症の一過性の悪化を引き起こすことが示されているので（9）、その結果は、GLP-1 RAに関連するリスクの低下よりも、比較対象薬物のリスク増加の反映でもあり得る。

私たちの研究にはいくつかの強みがある。第1に、新たに治療された第2型糖尿病患者数が11,000人に近く、新たに治療を受けた77,000人以上の集団で、この重要な安全性問題を堅固に評価するために必要な統計精度があった。第2に、時変の曝露定義を使用することで不死の時間バイアスのリスクが排除され（33）、2型糖尿病の薬物療法の動的性質を考慮して適切な曝露定義とみなされた。第3に、ベースコホートの使用は、左截頭を排除し、それによって、治療された糖尿病の持続期間を含む重要な臨床的特徴を正確に評価することができた。さらに、この方法は、ベースと研究コホートに入るすべての患者が糖尿病薬の新規使用者である必要があったため、一般的な使用者の包含を最小限に抑えた（34）。

この研究にはいくつかの限界がある。第1に、その観察的性質のために、潜在的な残存交絡の影響を受けやすい。しかし、GLP-1 RAを第2または第3の治療法として推奨する治療ガイドライン（1）では、経口糖尿病薬の組み合わせを能動的比較器として使用することは、このバイアスを低減し、臨床的に有意な治療比較を提供する可能性がある。さらに、この潜在的な偏りを軽減するために、我々のモデルには、HbA1cレベルおよびBMIなどのいくつかの変数が含まれていた。これらの変数と30を超える他の潜在的交絡因子との組み合わせは、ポイント推定値にほとんど影響を及ぼさなかった（粗HR 0.92対調整HR 1.00）。さらに、我々は、500を超える変数を含み、一貫した知見をもたらした、高次元疾患リスクスコアの使用など、いくつかの感度分析を行った。

第二に、CPRDの処方箋は、プライマリケア医師によって発行されたものであり、これまでに検証されていないものであった。したがって、患者の遵守が低い場合や専門家が治療を受けた場合、曝露の誤った分類が可能であった。しかし、このような暴露の誤った分類は、GLP-1 RAの処方が英国の専門家に限定されているわけではないため、暴露群間で差異があるとは考えにくい（35）。

第3に、糖尿病性網膜症の診断コードは、CPRDおよびHESにおいて検証されていない。しかし、2003年以降、糖尿病の国民はすべて、糖尿病性網膜症スクリーニングプログラム（36）の一環として毎年の網膜症スクリーニングに招待されている。さらに、2004年から2014年にかけて、糖尿病性網膜症の記録は、プライマリケアプラクティス（37）を詳述する報酬およびインセンティブプログラムである国民保健サービスの質と成果の枠組みの一部として報酬を受けた。このように、我々は、研究期間中、CPRDにおける糖尿病性網膜症の記録が高いと予測している。さらに、治療糖尿病の持続期間による糖尿病性網膜症の全体的な割合およびパターンは、以前に報告されたもの（補足図3）（38,39）に匹敵する。

最後に、GLP-1 RAと糖尿病性網膜症の様々な重症度（例えば、非増殖性疾患と増殖性疾患）との間の関連性を評価することは、CPRDおよびHESにおいて十分に区別されないため不可能であった。したがって、GLP-1 RAが既存の糖尿病性網膜症の悪化と関連しているかどうかを評価することは、この情報が日常的に記録されている他の環境で調査する必要がある。

要約すると、この大規模な集団ベースの研究の結果は、GLP-1 RAの使用が糖尿病性網膜症全体のリスクの増加と関連していないことを示している。6ヶ月から12ヶ月の使用期間で一過性のリスク上昇が示唆されていたが、この発見は慎重に解釈する必要がある。インスリンと比較してGLP-1 RAに伴う糖尿病性網膜症の明らかなリスクは、残存交絡に起因する可能性がある。