動脈硬化および発症率 糖尿病：母集団ベースコホート研究
Arterial Stiffness and Incidence of Diabetes: A Population-Based Cohort Study
Diabetes Care 2017;40:1739–1745
目的
糖尿病は、動脈硬化の増加と関連することが知られている。しかし、増加した頸動脈 - 大腿脈波速度（c-f PWV）と糖尿病との時間的関連性は不明である。この研究の目的は、c-f PWVによって決定される動脈硬化と糖尿病の発生との間の関係を探究することである。
方法
研究集団には、2007〜2012年の再検査のベースラインとしての測定値を用いて、MalmöDietおよびCancerの心臓血管コホートからの参加者が含まれていた。動脈硬化は、c-f PWV（SphygmoCor）を測定することによって評価した。空腹時血糖値、経口ブドウ糖負荷試験、および医師の診断によると、糖尿病の罹患者を除外した後、最終研究集団は2,450人（平均年齢= 71.9±5.6歳）であった。糖尿病の発生率は、地域および国の糖尿病登録簿との関連によって追跡された。 Cox比例ハザード回帰を使用して、潜在的交絡因子に対して調整されたc-fPWVの三分位に関する糖尿病の発生率を評価した。
結果
平均4.43±1.40年の追跡期間中、68名（2.8％）の参加者が糖尿病を発症した。 c-f PWVの第1、第2および第3三分位の被験者について、糖尿病の原発罹患率（1,000人年あたり）はそれぞれ3.5,5.7および9.5であった。潜在的な交絡因子の調整後、cf PWVの三分位数について、糖尿病のハザード比はそれぞれ1.00（基準）、1.83（95％CI 0.88-3.8）、および3.24（95％CI 1.51-6.97）であった(P for trend = 0.002)。
結論
c-fPVVの増加は、他の危険因子とは無関係に、糖尿病の発生率の増加と関連している。これらの結果は、動脈硬化の増加が糖尿病を発症する早期のリスクマーカーであることを示唆している。
世界中で4億2千2百万人が糖尿病に罹患しており、糖尿病の罹患率は上昇しており、明らかに世界的な健康問題である（1）。糖尿病およびこれに伴う合併症は、生活の質に影響を及ぼすだけでなく、重大な健康および経済的負担を強いる（2）。それを除いたものと比較して、糖尿病を有する個人では、血管疾患を発症するリスクが2倍に増加する。年齢、肥満、生活習慣、遺伝学を含む家族性背景などの多くのリスク要因は、糖尿病の発症に起因している（3）。さらに、様々な危険因子が糖尿病の発症の予測因子として示唆されている（4）。疾患合併症の負担に対処するためには、糖尿病の早期発見と管理が必要である。これには、早期のリスク層別化のために確立されたものを超えたリスクマーカーを特定する必要がある。
動脈硬化は、経時的な弾性動脈の血管壁における不都合な構造的および機能的変化の結果として現れる。これは、年齢（5）および高血圧（6）と強く関連している。動脈硬直と関連することが示されている他の危険因子には、腹部肥満、高血糖、および脂質異常症が含まれる（7,8）。動脈硬化を判定するためにいくつかの指標が使用されるが、頸動脈 - 大腿脈波速度（c-f PWV）は最も広く認知され普遍的に受け入れられており、ゴールデンスタンダードと考えられている（9）。
動脈硬化は糖尿病と関連していることが示されている。Woolamら（10）は、糖尿病がPWVの上昇およびそれに伴う動脈硬化と関連していることを示した。他の多くの研究では、糖尿病における動脈硬化の増加が示されている（11-14）。この関連を説明する提案された病理学的経路には、内皮機能障害、低悪性炎症、および酸化ストレス（13）、ならびに血管壁における高度な糖化最終産物の形成が起こり、コラーゲン分子の架橋および弾性の喪失が生じる15）。これらの研究は、糖尿病の存在下で動脈硬化が増大し、それに付随する心血管合併症の説明に寄与することを実証している。しかしながら、いくつかの知見は、最近、動脈硬化が糖尿病そのもののリスクマーカーとなりうるという概念を示唆している。糖尿病の発症リスクと、脈圧および中心大動脈圧などの大動脈の硬さの様々な血行動態パラメータとの関係が、以前の研究で評価されている（16,17）。しかしながら、動脈硬化の直接測定であるc-f PWVが糖尿病発症リスクの予測値を有するか否かは、未だ展望的に探究されていない。この現在のコホート研究の目的は、c-f PWVによって決定される動脈硬化と糖尿病の発生との間の関連性を探究することであった。
Study population
スウェーデンのMalmöスタディにおけるDietとCancerコホートは、スウェーデン南部のMalmö市（18）の男性と女性を含む大規模で、将来の人口ベースのコホートである。このコホートから、参加者の無作為標本を、1991-1994の間に招集して、頸動脈アテローム性動脈硬化症の疫学を研究した。このサブコホートは、6,103人で構成され、MalmöDietとCancerの心臓血管コホート（MDC-CC）（19）で構成されている。
2007年5月から2012年9月の間に、MDC-CCの3,734人が再審査に参加した（適格人口の76％の出席者）。これは我々の研究のベースラインを形成する。その理由と非参加者の数は補足図1に概略的に示されている。この試験からの非卒業生の特徴は他の場所で詳細に記述されている（20）。 c-f PWV測定は3,056人の参加者で完了した。 c-f PWVの測定前に全糖尿病の既往がある（n = 532）すべての参加者を除外した。さらに、研究室データと人体測定値の不足している参加者も除外され、2,450人の被験者（平均年齢= 71.9±5.6歳）の最終調査集団（補足図1）に至った。
ベースラインの検査
2007年から2012年までの試験は、自己管理アンケート、身体検査、および検査室試験で構成されていた。仰臥位で10分間休ませた後、血圧を測定した。ウエスト周囲は、最低肋間縁と腸骨稜の中間で測定した。質問票から、喫煙習慣、抗糖尿病薬の使用、降圧治療、糖尿病の家族歴（母親および父親）に関する情報を得た。喫煙者は、非喫煙者と現在の喫煙者の2つのカテゴリーに分類された。血液サンプルを一晩絶食（20）後に集めた。空腹時血糖（FPG）は、HemoCue（HemoCue AB、アンゲルホルム、スウェーデン）を用いて測定した。試験はまた、75gグルコースの摂取の前および120分後の血漿グルコースの測定と共に、一晩の絶食後の経口グルコース負荷試験（OGTT）からなっていた。総コレステロールおよびHDLコレステロールは、SkåneUniversity Hospitalの臨床化学部の標準的な手順で測定した。 LDLコレステロールはFriedewald式（21）を用いて計算した。
C-f PWV
c-f PWVの測定は、特定の研究プロトコールに従って、圧平トノメトリー（SphygmoCor; AtCor Medical、West Ryde、New South Wales、Australia）を用いて行った。これらの測定は、ロジスティック上の理由から2007年から2012年の試験で最初の訪問から平均261日後に行われた。 5分間の休止後に仰臥位にいる患者を感圧プローブで頸動脈および大腿動脈からのパルス曲線を得た。その距離は、胸骨上のノッチと臍と臍から、大腿動脈の測定点まで測定し、胸骨上のノッチと頸動脈の測定点との間の距離を引いた。同時に登録された心電図を用いて、心電図上のR波のピークから頸動脈および大腿動脈における脈波の足までの時間を自動的に計算した。各参加者は、1〜5の範囲の成功した測定値の変化した数を有していた。目標は個人ごとに3回の測定を達成することであった。これは症例の86.7％において可能であったが、不整脈または頸部の解剖学的変形を有する被験者では認められなかった。平均c-f PWVをこれらの測定値から計算した（7）。心拍数は、頸動脈の登録時の平均心拍数（1分あたりの拍動数[bpm]）として定義された。 OMRON M5-1 IntelliSenseデバイスを使用してc-f PWVを測定する直前に血圧測定も行った。平均動脈圧（MAP）は、（2×拡張期圧+収縮期圧）/ 3で計算した。
エンドポイントの確認と糖尿病の発生
ベースライン検査で糖尿病を有する全ての個体は、糖尿病の発生率の分析から除外された。一般的な糖尿病はFPG≥7.0mmol/ Lまたは2時間後のOGTT血漿グルコース≧11.1mmol / Lによって同定され、その後FPGレベルの繰り返し、医師の診断の自己報告、または抗糖尿病薬の使用により確認されたアンケートによると、さらに、MDC-CCコホートの以前の検査で糖尿病を有する個体と一緒に、2007~1212年のc-f-PWV検査の前に国家または地方の登録に基づいて糖尿病の診断を受けたすべての個体を除外した。糖尿病を有する症例の特徴を表1に示す。
Table1
糖尿病、続発性糖尿病、および普及している糖尿病のない個体の特徴
糖尿病の最初の診断、スウェーデンからの移住、死亡、またはフォローアップの終了（2014年12月31日）のいずれかが最初に来るまで、糖尿病のないすべての個体は、c-f PWV測定の日から追跡された。経過観察中の糖尿病の発症は、以前に詳細に記載されたいくつかの国内および国家登録簿から検索された（22）。要するに、MalmöHbA1c登録簿（MHR）、スウェーデン国民糖尿病登録簿（NDR）、スウェーデン入所患者登録簿、スウェーデン外来登録簿、全国スウェーデン製薬処方登録簿、および地域糖尿病2000年登録簿において糖尿病の新規症例が同定されたスカニア地域の少なくとも2つの独立した情報源が、症例の74％の診断を確定した。 NDRと糖尿病2000登録簿は、確立された診断基準（2つの異なる機会で測定したFPG濃度≧7.0 mmol / L）に従って医師の診断を要求した。スウェーデンの入院患者登録簿および外来患者登録簿では、糖尿病は上級医による決定の診断と定義されていました。インスリンまたは抗糖尿病薬（Anatomical Therapeutic Chemical Classification code A10）の全処方箋は、全国処方箋登録の診断に必要でした。 Skåne大学病院の臨床化学部のMHRは、1988年以降、Malmö地区の制度的および非病院的ケアで採取されたHbA1cサンプルを分析し記録した。ベースライン検査後に、スウェーデンのMono-S標準化システム（米国国立グリコヘモグロビン標準化プログラムによれば7.0％[53mmol / mol]に相当）を有するMHRにおいて、少なくとも2つのHbA1c記録を有する個体を事故として定義した糖尿病患者の被験者とした。
書面による同意がすべての参加者によって与えられた。この調査は、ヘルシンキ宣言に従って実施され、ルンド大学の倫理委員会によって承認された。
統計学的解析
変数c-f PWVおよびトリグリセリドは、そのスキュー分布のために自然対数変換された。参加者は、c-f PWVの三分位に分類された。研究集団および各三分位子の参加者の特性は、平均±SD、歪み分布の中央値（25-75％）、またはパーセンテージとして記載された。糖尿病のない個体と糖尿病のある個体の特徴の差異を、独立したサンプルのStudent t検定およびMann-Whitney U検定を用いて統計的有意性について試験した。カテゴリ変数については、χ2検定を用いた。連続変数のANOVAとカテゴリ変数のχ2検定を用いて、c-f PWVの三分位間の参加者の特性を比較した。 Cox比例ハザード回帰を用いて、c-f PWVの三分位における糖尿病の発生率を比較した。 95％CIを用いたハザード比（HR）を計算し、最も低い三分位数（3分1）を基準カテゴリーとして算出した。 Cox回帰モデルの潜在的交絡因子について調整を行った。モデル1は、頸動脈で測定した年齢、性別、MAP、および平均心拍数を調整した。モデル2では、腰囲、喫煙習慣、FPG、LDLコレステロール、降圧薬の使用についてさらに調整を行った。さらに、いくつかの潜在的交絡因子を感度分析で検討した。カプラン - マイヤー曲線を用いて、c-f-PWVの異なる三分位間の糖尿病の発生率をプロットした。
感度分析では、公開された参照式（23）に従って、年齢およびMAPの調整後のc-f PWVも分析した。予測されたPWVは、60-69歳（PWV = 0.0715×MAP+ 3.16）および70歳以上（PWV = 0.0676×MAP + 5.46）の年齢群で別々に計算され、PWVは予測値のパーセントで実際のPWVを予測値で乗算し、100を掛けたものである。分布の90パーセンタイルのものは高いPW PWVを有すると考えられた。
すべての分析は、IBM SPSS Statisticsバージョン24（IBM Corp.、Armonk、NY）を用いて行った。 P値<0.05は統計的に有意であると考えられた。
結果
ベースラインの結果
糖尿病の有無にかかわらず、試験集団に含まれる個体の特徴の比較を表1に示す。糖尿病を伴う症例被験者は、c-f PWV、MAP、FPGおよび腰囲が有意に高かった。このグループはまた、糖尿病のない個体と比較して、抗高血圧薬の使用頻度が高かった。フォローアップ中に糖尿病を発症した被験者と比較して、糖尿病の蔓延により除外された被験者では、PWVは若干高かった。調査集団の特徴を表2に示す。平均人口は71.9±5.6歳である。この表はまた、c-f PWVの異なる三分位間の危険因子の分布および比較を示す。 c-f PWVの最高三分位の参加者は、有意に高齢であり、心拍数およびMAPが高く、腰囲が増加していた。 FPGレベルおよび抗高血圧薬の使用も、上三分位で高かった。しかし、最も高い三分位の参加者の間に、喫煙者が有意に少なく、LDLコレステロール値が低かった。
Table2
c-f PWV（n = 2,450）の三分位（T1〜T3）に関する追跡調査時の研究集団の特徴
PWVと糖尿病の発生率
4.4±1.4歳の平均フォローアップ期間中、68名（2.8％）の参加者が糖尿病を発症した。糖尿病の発生率は、全研究集団で1,000人年当たり6.27人、男性では1,000人年で7.06人、女性では1,000人年で5.82人であった。 c-f PWVの異なる三分位に関する研究集団の糖尿病のない生存を図1に示す。
Fig.1
c-f PWVの三分位（T1-T3）に関連した糖尿病のない生存。
第3三分位（T3）の参加者は、年齢、性別、MAP、および平均を調整した第1三分位（T1）の糖尿病と比べて、糖尿病のリスクが有意に高かった（HR 3.41 [95％CI 1.63-7.14]モデル2の追加の共変量の調整後にリスクは有意に高かった（HR 3.24 [95％CI 1.51-6.97]）。
Table3
c-f PWV（n = 2,450）の三分位（T1-T3）に関する糖尿病の発生率
糖尿病に関連する他の古典的リスク因子の影響を評価するために、HDLコレステロール、トリグリセリド、OGTT後血漿グルコース（空腹時グルコースの代わりに）、および家族糖尿病の歴史（母親と父親）。 HRは減少したが、c-f PWV（HR 2.18 [95％CI 1.003-4.719]）の第1三分位（基準カテゴリー）に対する第3三分位の参加者については、依然として有意であった。また、c-f PWVを年齢別、MAP別に予測値のパーセンテージで算出した。分布の90パーセンタイルを上回るもの（n = 245）は、このカットオフ（HR 2.97 [95％CI 1.64-5.38]、モデル2の共変量を調整したもの）よりも糖尿病の発生率が有意に高かった。感度分析の一環として、動脈硬度の別の指標である末梢脈圧（24）も検討した。末梢脈圧の三分位間の関連および糖尿病の発生率を評価したが、有意な関連性は見出されなかった。
空腹時障害および耐糖能障害
（FPG≧6.1 mmol / L）および正常耐糖能（OGTT <7.8 mmol / L）を有する者に成層した。 L）および耐糖能異常（IGT）（OGTT≧7.8および≦≤5.0 mmol / L）がある。年齢、性別、MAP、および平均心拍数を調整した後、糖尿病発症リスクは、c-f PWVが高い参加者の両方の前糖尿病カテゴリーにおいて有意に高かった。 IFGおよびIGT群のc-f PWVの最も高い三分位の参加者のHRは、それぞれ4.03（95％CI 1.47-11.10）および9.95（95％CI 1.22-12.77）であった。正常な空腹時グルコースまたは耐糖能を有する患者では、c-f PWVと糖尿病の発生率との関連は有意ではなかった。
結論
この観察的集団ベースの研究の結果は、動脈硬化のマーカーとしてのc-fPVVが、糖尿病を発症するリスクの増加と関連していることを示している。このリスクは、確立された危険因子および血漿グルコースをベースライン時に調整した後でさえ、有意に増加したままであった。
糖尿病の存在下で動脈硬化の過程が加速されることはすでに知られている（25,26）。しかしながら、糖尿病発症の予測因子としての動脈硬化の概念は広く研究されていない。いくつかの研究では、大動脈の硬さと糖尿病の発生率の異なる指標間の関連性について検討しているが、高リスク高血圧患者でのみ、これらのパラメータと新たに発症する糖尿病との関連性について検討しています（16,17）。私たちの知る限りでは、これはc-f PWV測定を用いたベースライン動脈硬化と、明らかに健康な高齢者における糖尿病の発生との間の関連性を探求した最初の研究である。前述の研究（16,17）では、動脈硬化を反映する様々な指標が用いられている。それにもかかわらず、結果は私たちの研究を支えています。 Yasuno et al.（16）は、日本のカンデサルタン降圧薬生存評価（CASE-J）試験で亜分析を行った。その結果、高血圧高血圧患者の脈圧は糖尿病の独立した予測因子であった（16）。しかし、脈圧は動脈硬化の粗い代理指標であることに留意すべきである（24）。対照的に、我々の研究では、末梢脈圧と入院糖尿病との関連は認められなかった。Chenら（17）は糖尿病と高血圧の178人からなる研究を行った。彼らは、大動脈圧の中央値、すなわち心拍数75bpmで修正された中央収縮期血圧および増強指数が、年齢、性別、平均血圧、グルコースおよびβ-受容体を調整した後の新規発症糖尿病の独立した予測因子であると結論付けたブロッカー使用（17）。しかし、彼らの研究では、脈圧と新発症糖尿病との関連は示されていないことは興味深いことです。小さなサンプルサイズとエンドポイントの数が少ないことに加えて、この研究の他の制限の1つは、大動脈を反映する大動脈を反映するPWVではなく、主に筋肉動脈を反映する頸動脈放射性PWVの測定を使用したことであった。
現在の研究では、ベースライン検査での糖尿病は、2回の別々の訪問、2時間のOGTT、糖尿病の病歴および治療に関するアンケート、ならびにいくつかの病院および糖尿病登録簿へのデータリンクでFPGの測定によって慎重に評価された。したがって、既存の糖尿病によって結果が説明される可能性は低いと思われる。 1つの疑問は、前糖尿病の範囲内の血糖上昇がc-f PWVと関連する糖尿病の発生率の増加を説明できるかどうかである。この可能性を排除することはできません。グルコース代謝の障害を有する被験者では、中枢動脈硬化が増加するが、糖尿病で観察される変化よりも顕著ではないことが観察されている（27）。
我々の研究では、c-f PWVと罹患糖尿病との関係は、主にIFGまたはIGTの参加者に見られた。結果はまた、血漿グルコースレベル（ベースライン検査で断食および2時間後のOGTT）について調整されたので、前糖尿病の範囲におけるグルコースの差異を分析に考慮した。しかし、前糖尿病の範囲内で一時的なグルコース変動が動脈の硬さに影響を及ぼす可能性はまだある。
Weber（28）は、動脈硬化と糖尿病発症との間の双方向関係の可能性について議論した。これらの研究と我々の結果は、大動脈の硬化を伴う血行力学的変化が糖尿病発症の病態生理学的プロセスにおいて潜在的な役割を果たすかどうかを調べる価値があることをまとめている。動脈硬化と内皮機能不全との間のクロストークを考慮することにより、動脈硬化と糖尿病の発生との間の関連性に関する1つの可能な説明を提供することができる。内皮機能不全が糖尿病の発症を促進することが示唆されており（29）、内皮機能不全は動脈硬化と関連していることが示されている（30）。したがって、共通の経路が、動脈硬化と内皮機能不全を糖尿病の発症に結びつけている可能性があり、または2つが相互に増強する可能性があると推測される。興味深いことに、横断的研究からの結果は、2型糖尿病の個体の正常血圧正常血圧の第1度近親関連において、内皮機能障害および動脈硬化の両方が存在することを示した（31）。
示唆され得る別の潜在的な病態生理学的メカニズムは、動脈硬化から生じる摂動した微小血管機能である。これは、組織灌流障害を引き起こし、最終的に糖尿病の発症に寄与する（32）。
この研究には多くの長所がある。それは人口ベースの将来計画を持っていることである。糖尿病のすべての一般的な症例を除外するために研究集団を注意深くスクリーニングした。糖尿病の漸進的な進歩のために、それは長い間発見されない可能性がある。しかし、ベースライン検査でのOGTTの追加は、糖尿病の診断されていない症例が含まれないようにするのに役立つ。しかし、いくつかの制限も考慮する必要があります。フォローアップ時間が長くなり、事故件数が増えると、サブグループ分析が実行されることになる。また、現在の研究では、動脈硬化と糖尿病の両方が慢性炎症に関連しているため、分析に興味深い確立された炎症性バイオマーカーは含まれていない（33,34）。
結論として、この前向き集団ベースの研究の結果は、c-f PWVと糖尿病の発症リスクとの間に関連があることを示唆している。確かに、これは興味深い発見であり、これらの2つの要素を結びつける理解しにくいメカニズムを理解するためには、この方向へのさらなる疫学的および機構的研究が必要である。