糖尿病内科

脳内のGLP-1:それはどこから来るのか、それはどこへ行くのか?

投稿日:20/04/2013 更新日:

脳内のGLP-1:それはどこから来るのか、それはどこへ行くのか?

GLP-1受容体作動薬と糖尿病性網膜症

GLP-1受容体作動薬と糖尿病性網膜症

Glucagon-Like Peptide 1 in the Brain: Where Is It Coming From, Where Is It Going?

Diabetes 2019 Jan; 68(1): 15-17.

GLP-1は、インスリン分泌において果たす役割のために、糖尿病の多くの読者によっておそらく最もよく知られている。実際、GLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病の治療における血糖管理のための重要な手段となってきた。そのインクレチン効果に加えて、GLP-1シグナル伝達は摂食の制御(1)ならびに水分摂取(2)および薬物摂取(3,4)などの他の動機づけられた行動において役割を果たす。 GLP-1の効果の多くは中枢GLP-1Rの活性化によって少なくとも部分的に媒介されることが知られているが、これらの受容体を活性化する内因性GLP-1の起源は不明のままである。この問題を複雑にしているのは、GLP-1が循環系に放出される回腸の末梢でも、孤立核(NTS)と嗅球の核を含む脳の限られた領域でも中央で産生されるという事実である。 1、5)(図1)。

末梢性対中枢性由来のGLP-1がどの程度脳内のGLP-1受容体を活性化するかは不明のままである。今日まで、間接的な証拠は、動機付けられた行動に対するGLP-1の効果に関連する内因性GLP-1の起源に関して現場に知らせるのを助けてきた。例えば、摂食または飲酒後のGLP-1およびGLP-1前駆体遺伝子発現を比較した研究は、摂食は後脳における血漿GLP-1およびプレプログルカゴン(PPG)mRNAの両方を増加させた。後脳におけるPPG mRNAの増加(6)。この発見は、GLP-1のこれらの作用が中枢産生GLP-1を含むことを示唆しているが、末梢由来GLP-1が脳に作用することもまた重要であり得る。

糖尿病のこの問題では、Holtらによると(7)グルカゴンプロモーターの制御下でCre-リコンビナーゼを発現するマウスモデルを用いて摂食行動におけるGLP-1起源の問題に取り組む。これにより、彼らは後脳内、特にNTS内でGLP-1を産生する細胞を選択的に標的とすることが可能になる。彼らの研究は、中枢起源のGLP-1が摂食の特定の局面に生理学的に関連しているという重要な収束的証拠を提供する。具体的には、これらの細胞の破壊または化学遺伝学的阻害は、自由な条件下で摂食または体重に影響を及ぼさなかったが、断食後の特に大量の食事の摂取量の増加をもたらした(7)。これらのPPG細胞の急激な化学遺伝学的抑制もストレスの摂取量減少効果を鈍くした(7)。

重要な問題は、GLP-1産生NTSニューロンがこれらの効果を発揮すると予測している場所である。以前の追跡研究は、NTS PPGニューロンが脳内のいくつかの核に直接投射していることを証明している(8–11)。脳内の別々の部位がGLP-1応答の特定のサブセットを媒介する可能性があることを考えると、これは特に興味深いものである。例えば、視床下部の弓状核におけるGLP-1R活性化は血糖コントロールにとって重要であるが摂食ではないが(12)、中辺縁系報酬システムの腹側被蓋野を含む領域におけるGLP-1R活性化はエネルギーバランス制御にとって重要であるが他の部位ではGLP-1R活性化で起こりうる悪心/倦怠感を誘発しない(8,13)。Holtら。NTS GLP-1細胞の破壊は視床下部ならびに脳幹GLP-1の顕著な減少を全く引き起こさずに、NTSのGLP-1産生細胞が視床下部などの領域にGLP-1を提供するという説得力のある証拠を示す。血中GLP-1に対する効果(7)。これは、Holtらによって示された後脳GLP-1ニューロン活性化の特定の摂食効果に対する潜在的な作用部位としてこれらの領域を調べることの重要性を示唆している(7)。これらの所見は、傍室核などの視床下部部位へのNTS GLP-1細胞の直接投射を示す前述の追跡研究とよく一致している(11)。さらに、これらのデータは、脳のいくつかの領域にGLP-1陽性末端が存在することを示す以前の研究(14、15)、およびグルタミン酸作動性軸索末端におけるGLP-1の共局在化を実証する知見(16)を補足する。まとめると、中枢神経系GLP-1放出のメカニズムを完全に理解するためになされるべき多くの研究が残っているが、利用可能なデータは中枢的に産生されたGLP-1の潜在的な「伝達物質様」作用を示すかもしれない。

脳内の特定のGLP-1受容体集団は、心室系を通るGLP-1の容量伝達のような中枢産生GLP-1の他の経路を介して活性化され得ることに留意することもまた重要である(17)。さらなる可能性は、循環GLP-1が血液脳関門を通過することによって(18)または直接脳室構造に作用することによって(19)脳に到達することができるかもしれないということである。このシステムの基本的な生理機能、およびそのような知識が米国食品医薬品局によって承認されたGLP-1Rアゴニストが体内でどのように作用するかについての理解につながる方法を理解するには、長時間作用型GLPが-1Rアゴニストのexendin-4とリラグルチドは中枢神経系に浸透し、血液脳関門で保護された部位にアクセスして食物摂取量や体重などのGLP-1が仲介する反応に影響を及ぼす(20)。すべてのGLP-1反応部位とGLP-1の多様な効果のそれぞれにおけるそれらの役割の体系的な評価は大きな仕事になるだろうが、それはGLP-1とその行動を完全に理解するための必要なステップである(Holtら。この号で発表された)(7)は、エネルギー収支管理のための集中生産GLP-1の生理学的関連性に光を当てるだけでなく、多くの興味深い追跡質問を提起している。

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