イギリスのバイオバンクにおける夜勤作業、遺伝的リスク、および2型糖尿病

2型糖尿病の発症が夜勤で増加する

Night Shift Work, Genetic Risk, and Type 2 Diabetes in the UK Biobank

Diabetes Care. 2018 Apr;41(4):762-769.

夜勤を伴う労働をする人には糖尿病の発症が多い。肌感覚としてわかっている方は多いだろう。船橋市の糖尿病内科においても同様の傾向がみられている。糖尿病の発症を減らすことができればよいのだが。

目的

2型糖尿病患者における過去および現在の夜勤研究と遺伝型2型糖尿病脆弱性の影響を調べること。

方法

英国のバイオバンクでは、現在の（N = 272,214）と生涯（N = 70,480）の夜間勤務曝露と2型糖尿病リスク（それぞれ6,770例と1,191例）との関連性を検討した。遺伝的データを有するヨーロッパ人の祖先（それぞれ4,002例および726例）の180,704人および44,141人の無関係の参加者について、我々は、2型糖尿病および一般的な糖尿病の遺伝的リスクスコア（110の一塩基多型を含む）。

結果

日勤労働者と比較して、現行のすべての夜勤労働者は、2型糖尿病の多変量調整後のオッズが高かった（オッズ比：1.15 [95％CI 1.05-1.26]、いくつかの夜：OR 1.18 [95現在の恒久的な夜勤労働者（OR 1.09 [95％CI 0.93-1.27]）を除き、通常の夜：OR 1.44 [95％CI 1.19-1.73]。日常的な仕事のスケジュールを考慮し、シフトしていない労働者と比較すると、1ヶ月あたりの夜間のシフト量が多いほど、2型糖尿病の発症率が高くなる（OR 1.24 [95％CI 0.90-1.68]、3-8 /または1.11 [95％CI 0.90-1.37]および> 8 /月：OR 1.36 [95％CI 1.14-1.62]; Ptrend = 0.001）。遺伝的2型糖尿病素因と2型糖尿病のオッズとの間の関連は、シフト作業曝露によって改変されなかった。船橋市の糖尿病内科においても同様の傾向がみられる。

結論

調査結果によれば、夜間シフトを含む交代制作業を含む夜間作業は、2型糖尿病の発症率の上昇と関連しており、2型糖尿病の発症に最も関連していると考えられる。また、シフト作業曝露は2型糖尿病の遺伝的リスクを改変するものではない。新規の発見である。

シフト作業は産業革命以来ますます一般的になっており、恒久的な夜間シフト、回転シフト、不規則なスケジュール（1）など、西洋の労働力の約10％が夜間作業にさらされています。シフト作業、特に夜間のシフトは、社会的および生物学的なリズムと睡眠を混乱させ、その経路を介して代謝障害および具体的に2型糖尿病（2-6）のリスクを高めることが示唆されている。 2型糖尿病の罹患率が高まっていることから、シフト作業スケジュールのどの側面が最も混乱しているのかを理解しており、最終的には疾患関連の社会的負担と経済を軽減するコスト（7）。最近の8件の前向きコホート研究と4件の横断研究（N = 226,652）（8）を含む、シフト作業と2型糖尿病との関連についてのメタアナリシスでは、シフト労働者が2型糖尿病リスク全体で9％日の労働者よりも。しかし、結果は研究によって大きく異なっていた可能性があります。さらに、限られたシフト作業情報を用いて、ナイトシフト、混合シフト、および夜間シフトを伴わない回転シフトを伴う回転シフトが、40-73％高い第2型糖尿病リスクと関連することを観察した同じメタアナリシスが観察された。最近の証拠によれば、後期クロノタイプ（すなわち、24時間明/暗サイクルに後で同期し、生理および行動におけるピークおよび谷が24時間以内に発生するような個体）は、初期のタイプ（9）と比較して、夜間の作業シフトがあった。したがって、クロノタイプの説明は、シフト作業の急性および慢性の健康影響をよりよく描写することができる（10-13）。看護師の健康調査Ⅱ（NHSII）のデータによると、中期クロノタイプと比較して、早期型は遅い型ではなく、夜間シフト作業の持続時間が長い2型糖尿病リスクが高かった（14）。個別に調整された予防戦略（15）のクロノタイプの潜在的に重要な役割を考えると、それらの初期発見の複製が必要である。

シフト作業などの環境要因に加えて、遺伝学も第2型糖尿病リスクの役割を果たす。ゲノムワイド関連研究では、2型糖尿病に関連する120以上の独立した遺伝子座が同定されている（16）。生活習慣や環境要因によって慢性疾患の遺伝的素因が変化する可能性があるため（Khera et al。[17]）、生涯夜間暴露が遺伝的素因と2型糖尿病リスクの関連性を改変するかどうかについても検討した。27万人を超える参加者のこの研究では、現在および過去のシフト作業、特に夜間のシフトが2型糖尿病の高い確率と関連しているという仮説を検証した。生涯雇用報告書を使用して、より長い期間およびより頻繁な夜間作業が2型糖尿病のより高いオッズと関連するかどうかを検討した。最後に、遺伝子情報を有する参加者の間で、シフトワークが遺伝的2型糖尿病の素因を改変するかどうかを検討した。

方法

UK Biobank

2006年から2010年にかけて、英国のバイオバンクは英国全土から502,620人を募集した。このベースライン評価では、参加者は生活様式、病状、勤務時間、人口統計情報を報告した。医療歴、健康状態、投薬摂取量については、訓練を受けた医療従事者が質問した。英国のバイオバンクと現在の検証の取り組みは、他の場所で詳しく説明されている（18）。私たちは、雇用者の雇用者または自営業者のベースライン時の分析を制限した（N = 287,222）。私たちは、ベースライン（すなわち、乳癌、前立腺癌、腸癌、肺癌、心臓病または脳卒中; N = 15,008）において、慢性疾患を罹患している個体を除外し、分析サンプルを272,214人（38〜71歳、遺伝的データ）。このうち、70,480人の参加者が、2015年のオンラインフォローアップアンケートに記入して徹底した生涯雇用情報を提供しました。雇用状況やシフトにかかわらず、知られている電子メールアドレスの英国Biobank参加者約33万人ベースラインで作業する（19）。ヨーロッパの子孫の44,141人の参加者のサブグループもまた、利用可能な遺伝データを有していた。英国バイオバンクの研究は、国民健康サービス国家研究倫理サービス（参考文献11 / NW / 0382）によって承認され、すべての参加者は、英国バイオバンク調査に参加する書面によるインフォームドコンセントを提供した。

交代制勤務のアセスメント

ベースライン時に雇用された参加者は、現在の主な仕事がシフト作業（すなわち、午前9時から午後5時までのスケジュール、午後、夕方、夜間のシフト、これらのシフト）。はいの場合、参加者にはさらに、「仕事のスケジュールは、通常の就寝時間（例えば、午前12時から午前6時まで働いている作業スケジュール）」と定義されています。どちらの質問でも、回答の選択肢は「決して/まれに」「時には」「いつも」「いつも」であり、「答えたくない」と「知らない」という追加オプションが含まれていました。「夜勤であれば稀である」、「夜間シフトでは不規則または回転シフト」、「通常の夜間シフトでは不規則または回転シフト」などの、現在のシフト作業ステータスを「日雇労働者」、「シフト労働者」、と "永続的な夜のシフト"。生涯雇用評価では、個々の職務、各職務の年数、および職務ごとの月間の夜間シフト数が報告されています。その情報を使用して、夜間シフト作業の所要時間（夜間作業の年数）と頻度（つまり、1か月あたりの平均夜間シフト数）を集計しました。また、累積生涯の夜間曝露（すなわち、生涯を通じて働くすべての夜間勤務の数）を導出した。

2型糖尿病のリスク評価

英国でのジェノタイピングバイオバンクは、UK BiLEVEとUK Biobank Axiomの2つのアレイで実施されました。ジェノタイピング、品質管理、代用手続きについては既に詳細に説明している（20）。英国バイオバンクの合計488,377名の参加者が遺伝子型決定された。これらの分析には、高品質の遺伝子型判定、作業および共変量データを用いた180,704の無関係のヨーロッパ系祖先のサンプルが使用され、そのうちの44,141人が生涯雇用に関しても報告されています。我々は、2型糖尿病の遺伝子危険度スコア（GRS）を、品質管理をパスした110の一塩基多型（SNP）を用いて導き出しました。これは最近、ヨーロッパ人におけるゲノム全体の重要性で2型糖尿病に関連している16）。個々の参加者スコアは、Scottらが報告した2型糖尿病リスクのそれぞれの対立遺伝子効果の大きさによって重み付けされた、各遺伝的変異体におけるリスク対立遺伝子の数を合計することによって作成された。（16）。第2のGRS（GRS10）は、2型糖尿病について報告されたオッズ比（OR）> 1.2を有する10のSNPのサブセットから誘導された（16）。Eastwood et al。によるアルゴリズムを使用した。（21）2型糖尿病の状態を決定する。簡単に説明すると、このアルゴリズムは、自己報告され訓練された健康専門の照会された病歴および薬物使用をベースラインで使用して症例の状態を導き出す。これは、96％の正確さで、第1次および第2次医療記録に対する英国Biobank参加者のサブセットで検証された。参加者は、Morningness-Eveningness質問票（質問19; [22]）から得られた質問に答えることによって、ベースライン時のタッチスクリーンアンケートでクロノタイプを自己報告した。質問には、「あなたは自分自身であると考えていますか？」という回答オプションがあります。「確かに朝の人」「夜の人よりも朝が多い」「朝の人よりももっと夕方」「わからない」、「回答しない」と答えた被験者は、逃してしまった。この単一の項目は、睡眠のタイミングと淡色のメラトニンの発症と相関することが示されている（23-25）。現在のシフト作業状況（「日労働者」、「シフト労働者、夜間シフトの場合はまれにしか起こらない」、「不規則なまたは回転するシフト」など）を介して、年齢および多変数調整ロジスティック回帰モデルを使用してORおよび95％「夜間シフト」、「通常の夜間シフトを伴う不規則または回転シフト」、および「常に夜間シフト」）。生涯雇用を報告した参加者については、累積夜間勤務期間（なし、1-4.9,5-9.9、≧10歳）と夜間の平均月移動頻度（なし、<3泊/月、3 -7泊/月、または8泊/月）と糖尿病の2型糖尿病がある。すべての分析において、日雇労働者が参照カテゴリとして機能した。トレンドのP値は、持続時間、頻度および累積寿命変数の連続値を用いて計算した。報告されたP値はWald検定に基づくものであった。年齢（性別）、性別（男性/女性）、民族性（ヨーロッパ、南アジア、アフリカ - カリブ海、その他/混合）、糖尿病の家族歴（はい/いいえ）、タウンゼント（継続的、代謝的等価物[MET]、総MET-h /週）、喫煙（現在/過去/決してない）、アルコール週1回、週2〜3回、週4〜6回、または毎日）、習慣的睡眠期間（連続、1日あたりの時間数）、睡眠時無呼吸（yes / no）、自己報告したうつ病高血圧状態（はい/いいえ）、降圧薬使用（はい/いいえ）、高コレステロール値（はい/いいえ）、コレステロール低下薬使用（はい/いいえ）、スタチンとステロイド使用はい・いいえ）。共変量情報がない場合は、連続変数（すなわち、BMI、睡眠期間、タウンゼント栄養指数、身体活動、すべて<7％の喪失）についての性別特定の中央値を課したか、アルコール消費および民族性、1％未満）。モデル1は年齢と性別を調整した。 BMIは、シフト作業と2型糖尿病との関連の潜在的メディエータであると考えられているため、私たちは、モデルを選択することで、モデル3のモデル2共変量に加えて、BMI調整を報告する。

二次分析では、クロノタイプが、製品間相互作用条件の有無にかかわらずモデルを比較する対数尤度比検定を用いて、現在/生涯シフト作業と2型糖尿病オッズとの間の関連性を修正したかどうかを試験した。対応するP値はχ2統計に基づくものであった。性別（男性/女性）、民族特異的肥満状態（非肥満/肥満[28]、各階層内の連続BMI調整）、週次勤務時間（週48時間未満または睡眠時間（7時間未満、7〜8時間、または> 8時間）、および身体活動（メジアンスプリット、継続的なMET-h /週の追加調節）潜在的な相互作用を評価するために上記の同じ手順を使用した。

最後に、シフト作業が2型糖尿病の遺伝的素因に関連する2型糖尿病のオッズを悪化させるかどうかを調べた。これを行うために、我々は最初に、GRS四分位間のORおよび95％CIを推定することにより、GRSが2型糖尿病のオッズと正の相関を有するかどうかを試験した（すなわち、上位および下位の四分位は、 GRSを連続的に用いて線形傾向を調べた。その後、現在雇用されている者と、生涯雇用情報を有する者について、GRSカテゴリー別に最初の観察シフト作業団体を階層化し、遺伝的素因が現在のシフト作業、生涯の夜間作業時間、または生涯の夜間シフト頻度と2型糖尿病オッズ。我々は、クロス・プロダクト相互作用項の有無を問わないモデルを比較する対数尤度比検定（連続GRS、継続時間と周波数の夜間シフト・データ、および現在のシフト作業カテゴリーを使用して）に基づいて結果を報告する。さらに、各シフト作業カテゴリ内の連続GRSを使用して線形傾向をテストしました。報告されたP値はWald検定に基づくものであった。すべての遺伝的分析は、年齢、性別、BMI、祖先の10の主要な構成要素、および遺伝子タイピングアレイについて調整された。すべての分析をGRS10について繰り返した。

先験的な仮説は、現在および過去の回転する夜間シフト作業が2型糖尿病のオッズを増加させ、すべての二次分析を計画したことであった。分析は、R 3.1（29）を用いて、P <0.05の両側有意性閾値を用いて行った。

結果

私たちは272,214人の参加者のサンプルにおいて、2型糖尿病の6,770例を観察した。表1に、この分析サンプルのベースライン特性を示します。全般的に、シフト労働者は若く、より重要に奪われ、長時間労働し、日雇労働者に比べてより身体的に活発であった。シフト労働者はまた、男性であり、ヨーロッパ以外の祖先であり、2型糖尿病の家族歴があり、喫煙し、毎日アルコールを摂取する傾向があった。後期クロノタイプは、恒久的な夜勤労働者では日雇労働者の2倍であった。生涯雇用歴のある標本と総合的な分析標本との間には違いはない（補足表1）。しかし、ヨーロッパ系の参加者に限定されている遺伝的サンプルは、より物理的に活動的である可能性が高い（補足表2および3）。

年齢および性別によって調整されたモデル1では、シフト労働者は日雇労働者よりも2型糖尿病の確率が高く、通常の夜間シフト（OR 2.10 [95％CI 1.79-2.46]）を伴う不規則な回転シフト（表2）。モデル2に残された共変量は、2型糖尿病、民族性、タウンゼント栄養指数、アルコール消費、身体活動、高血圧、高血圧投薬、高コレステロール血症、および脂質低下投薬摂取の家族歴であった。現在のシフト作業に関連する2型糖尿病のオッズは、それらの共変量によって減弱したが、常勤の夜勤労働者を除き、すべてのシフト労働者にとって有意に上昇したままであった。モデル3はBMIのために追加調整され、推定値はさらに低下したが、結果はモデル2と全体的に匹敵した。

次に、生涯夜間勤務期間と2型糖尿病オッズ（N = 70,480; 1,191例）との間の関連性を調べた。年齢および性別によって調整されたモデルでは、より長い夜間勤務の暴露が2型糖尿病の高い確率（Ptrend <0.001）と関連していた（表3）が、多変量調整はこの関連を弱めることになりました。 10年は、夜間シフトを経験しなかった人よりも2型糖尿病の可能性が有意に高かった（モデル2、5歳未満：OR 1.37 [95％CI 1.11-1.68]、5-10歳：1.38 [1.05-1.81] 10年以上曝露されていない者はそうではなかった（1.15 [0.95-1.38]）。 BMIの追加調整は推定値をさらに低下させたため、生涯の夜間勤務期間は、5年未満（1.26 [1.02-1.56]）の曝露期間の2型糖尿病のオッズにのみ関連していました。

多変量調整（Ptrend = 0.001）の後でさえ、平均生涯夜間移動頻度は2型糖尿病のオッズと関連していた（表4）。月に8回以上の夜間シフトを経験した参加者は、夜間シフトを経験したことのない参加者と比較して2型糖尿病の可能性が36％高かった。再び、BMI調整は関連性を弱めるが、全体的なパターンは類似したままであった。

性別、クロノタイプ、および肥満状態による層別分析は、現在のシフト作業と2型糖尿病オッズの性別（Pinteraction = 0.34）（補足表4）、肥満状態（Pinteraction = 0.21）補足表5）、またはクロノタイプ（Pinteraction = 0.48）（補足表6）。 2型糖尿病オッズ（Pinteraction = 0.03）に対する身体活動レベルと現在のシフト作業の間に有意な相互作用が観察された（補足表7）：日常労働者と比較して、身体活動レベルが低い（すなわち、26.57 MET-週、中央値スプリット）は、夜間シフトスケジュールの作業中に一貫してより高い第2型糖尿病尤度を有したが、より高い身体活動レベルを報告した個人は、夜間シフトを含むシフトスケジュールを遂行する場合に、（Pinteraction> 0.35）、性別（Pinteraction> 0.15）、肥満状態（Pinteraction> 0.15）または身体活動（Pinteraction> 0.2）によって、生涯の夜間作業と2型糖尿病オッズの頻度と期間との関連性は異ならなかった。。さらに、いずれのサンプル（現在のPinteraction> 0.3）でも、週単位の就業時間や睡眠期間によって関連性は変わらなかった。

予想されたように、糖尿病の遺伝的リスクが高いほど、2型糖尿病の可能性が高い（Ptrend <0.001）と関連していた。中間および高遺伝リスクの参加者は、低遺伝リスクの患者と比較して、1.91（1.72-2.12）および3.81（3.44-4.23）高い第2型糖尿病オッズを示した。現在の作業スケジュールと2型糖尿病オッズとの遺伝的リスクによる関連付けを層別化すると、同様のパターンが日労働者と交替労働者に観察された（Pinteraction = 0.26）。 2型糖尿病との独立したSNPの関連が補足表8に示されている.GRSと生存期間（Pinteraction = 0.42）または夜間シフト作業の頻度（Pinteraction = 0.20）との相互作用も観察されなかった。

2型糖尿病（GRS10; OR> 1.2）に対するより大きな効果の10の変種に限定される場合、2型糖尿病の遺伝リスクと2型糖尿病の高い可能性（Ptrend <0.001）との間に関連性が残っていた。中間および高遺伝リスクの参加者は、遺伝的リスクが低い患者と比較して、それぞれ第2型糖尿病の1.14（0.98-1.3）および1.77（1.65-1.90）高い確率を示した（P = 0.09およびP <0.001）。さらに、現行の勤務スケジュール（Pinteraction = 0.55）、生涯の夜間勤務時間（Pinteraction = 0.31）、またはGRS10による2型糖尿病オッズの生涯夜間シフト（Pinteraction = 0.60）の間には、相互作用は観察されなかった。

結論

英国Biobankの27万人以上の男性と女性のこの包括的な研究では、シフトワークパターンを6,770例の2型糖尿病症例に結びつけていることがわかった.1）回転する夜勤の労働者は日雇労働者よりも2型糖尿病を発症しやすく、 BMIおよびその他の確立されたリスク要因の調整後も有意であった。おそらく肥満者（糖尿病を発症した者を含む）が夜間勤務を中止する可能性があるため、日作業員と比較して、シフト作業曝露の期間が短く（すなわち、10年未満）、2型糖尿病の確率が高かった。 3）夜間移動の頻度は、危険因子の調整および夜間勤務期間の存続期間の後でさえも、1か月あたりの平均夜間移動頻度の増加が糖尿病罹患率の増加と関連していたため、 4）現在および過去の夜間作業は遺伝子型2型糖尿病の素因とは相互作用せず、2型糖尿病のオッズを悪化させなかった。

我々の知見は、Wyseらによって最近報告されたものを拡張している。（30）は、現在のシフト作業と、英国BiobankのBMI、2型糖尿病、睡眠、精神衛生などのアウトカムの関連性を調べた。彼らは、多変量調整後の非シフト労働者と比較して、シフト労働者の2型糖尿病の可能性が7％高いことを報告した。私たちの結果は、この上昇したリスクは、特に、回転している不規則な夜間シフトのスケジュールに関連していることを示しているが、この人口の現在の永続的夜勤労働者には一般化しません。さらに、生涯雇用報告に基づく我々の新しい知見は、夜間移動頻度の役割を強調している。夜間の移動の頻度が健康に有害である可能性は、HansenとLassen（31）の研究によって以前に示唆されている。彼らの症例対照研究では、働いた夜間のシフトの総数は、乳がんのリスクが高いことが関連していると報告されている。この観察に沿って、私たちは、まれな夜間シフトを伴う回転スケジュールを働いた参加者は、夜間シフトの割合が高い人よりも2型糖尿病リスクの推定値が低いことを示した。Panらによる前向き研究婦人看護師が定期的にどれくらいの期間、月に少なくとも3回の夜間シフトを行っていたかを示すよう尋ねられた看護婦の健康研究（32）では、インシデント2型糖尿病のリスクが高く、その推定値はBMI調整によって低下していた。夜間勤務の期間と2型糖尿病の間に線形の関係は認められなかった。研究デザインの違いや、英国バイオバンクの参加者が時間の経過とともに他のあまり激しくない仕事のスケジュールに移行しやすくなったためである健康的な労働者の効果として）;しかし、われわれの所見は、夜間のシフトの月間頻度が2型糖尿病リスクの鍵であることを示唆している。これまでに推薦したように（33）、勤務時間情報を収集する際のシフトの頻度を体系的に評価すべきである。健康的な労働者の効果とその結果として生じる特定の仕事スケジュールの選択は、現在の恒久的な夜勤労働者が昼間の労働者に比べて2型糖尿病を有する可能性がより高いという観察にも関係し得る。恒久的な夜勤労働者は、後期クロノタイプである可能性が2倍であったが、クロノタイプに基づく自己選択だけでは、完全な概日適応として、これらの結果を説明するには不十分であるように思われる。例えば、メラトニンリズムのアライメントこの人口では、睡眠/覚醒行動ではほとんど達成されない（34）。注目すべきは、恒久的な夜勤の労働者が、他のグループよりアルコールの摂取量が少なく、身体活動のレベルが高いなど、より健康的なライフスタイルの特徴を示していることです。さらに、本分析サンプル（〜2.5％）における2型糖尿病の全体的な有病率は、全英バイオバンク（4.1％）（21）のそれよりも低い。日周期のミスアライメントは、長期間のシフト労働者（40,41人）でさえ、グルコース不耐性（5,35-39）を含む有害な心筋代謝転帰を引き起こす。現在の研究における主要な前提の1つは、特に夜間の作業が日周期のずれを引き起こすことである。後期クロノタイプは、初期の夜間シフトよりも夜間シフトを行う場合に、日内のミスアライメントと睡眠不足に悩まされていることが記載されているため、クロノタイプと夜間作業との潜在的な相互作用をより直接的にモデル化するために。NHSIIの以前の報告では、2型糖尿病のリスクは、クロノタイプと回転する夜間勤務暴露の両方に依存していることが実際に示唆されています（14）。しかし、我々の発見はそのような相互作用を支持するものではない。 Vetterら[14]では、参加者はすべて女性であったため、女性のみに限定されたさらなる感度分析により、同様の全体的パターンが得られた。今回の分析では、NHSIIの研究と同じクロノタイプの評価方法を使用したことは注目に値する。この1つの質問は、睡眠覚醒のタイミング（25）における嗜好の変動の最大部分を説明しており、クロノタイプの許容される尺度である。したがって、研究デザイン、奏効率、および人口特性の違いは、結果の差異に寄与する可能性がより高い。クロノタイプとシフトワークとの潜在的相互作用およびその代謝健康への影響をよりよく理解するためには、さらなる前向き研究が必要である。

Ganらによるメタアナリシス（8件）の観察研究では、男性は女性よりもシフトしているときに2型糖尿病リスクが高いことが示唆された。しかし、男性を含む研究と比較して、女性を含む研究は、男性の残存交絡による過大評価の可能性を指摘し、他のリスク要因を調整した研究の一部である可能性が高かった。曝露と共変量情報の両方をより均質に評価し、男性と女性の両方を含む我々の研究は、シフト作業と2型糖尿病リスクとの関連における性差の概念を支持していない。

これは、シフト作業と2型糖尿病の累積GRSとの相互作用を調べた最初の研究である。現在または過去の交替研究は、既知のより大きな遺伝的リスクを有する遺伝的変異体に限定されていても、相互作用の証拠なしに、遺伝子2型糖尿病のリスクを改変しなかった。これは、少なくとも部分的に、以前に議論されたように、遺伝的変異体または健康的な労働者効果の間の優位な相互作用に関連し得る。この分析はヨーロッパの祖先の参加者に限られていたことも注目に値する。グルコース恒常性および2型糖尿病のリスクに対するシフト作業を伴う個々の遺伝的変異体の相互作用を調べるために、さらなる研究が必要である。

私たちの結果は、既存の文献（例えば、Proper et al。[42]）と一緒に、体重と勤務スケジュールの両方の介入が、すべての個人の代謝健康を改善するのに有用であるという示唆遺伝型2型糖尿病の素因。シフト作業設定における介入研究のレビュー（43）は、勤務スケジュールの変更が慢性疾患の危険因子を改善する可能性があると結論付け、最近のパイロット研究は、早期クロノタイプおよび早朝シフトの夜間シフトを排除して睡眠を改善し、）。

私たちの研究にはいくつかの強みがあります。第一に、詳細な病歴、生活習慣情報、人口統計情報を一元的に収集し270,000人を超えるサンプルがあります。第2に、症例の定義は広範に検証されたアルゴリズム（21）に基づいており、2型糖尿病の一般的な症例で96％の精度が得られました。第3に、7万人を超える参加者が、シフトワークの露出履歴の詳細なレポートを提供し、独自の露出カテゴリセットの導出を可能にした。遡及的自己報告は誤っている可能性があるが、給与データを自己報告と比較した最近の報告書（45）は、夜間のシフトを伴わないシフト作業の報告を除いて、中程度から高レベルの感度と特異性を示した（すなわち、62％の感度）。この調査で使用された生涯報告書は、生涯の雇用をカバーするため、エラーが発生しやすい傾向があります。そのような誤りから生じる潜在的な暴露の誤分類がヌルに向けて偏向し、その結果シフト作業と2型糖尿病との関連性が過小評価されることは注目に値する。第4に、我々の調査は、詳細な生涯雇用歴を持つ大規模な人口における遺伝的データと観察データを独自に結びつけた。最後に、UK Biobankで収集された詳細なシフト作業履歴は、健康との関連で仕事スケジュールの最も重要な側面である可能性があることについて斬新でユニークな洞察を提供し、それによって将来の研究と予防戦略の設計にとって貴重な指針を提供する。

我々はまた、いくつかの弱点を認めている。第一に、私たちは、シフト作業と補助的なプライマリケアデータが必要なインシデント2型糖尿病との関連性を評価することができませんでした。第二に、観察データセットの一般的な弱点は、残存交絡によるバイアスのリスクである。しかし、可能な限り、カテゴリ変数ではなく連続変数の広範なリストを考慮して、高解像度の共変量調整による交絡を最小限に抑えました。我々が考慮しなかったリスク要因は、食事組成および食事タイミングであった。参加者のサブセットのみが、一般的に消費される約200の消費についての質問を含む、検証された24時間のダイエットリコールに回答した（46）。私たちの分析をこのサブサンプル（N = 109,696）に制限し、分析でカロリー、炭水化物、脂肪、およびタンパク質摂取量をさらに考慮した場合、結果は変わらず、少なくとも現従業者のこのサブグループでは、シフト作業と2型糖尿病オッズとの関連性をさらに混乱させなかった。食事のタイミングに関する情報は、英国Biobankでは入手できず、特にシフトワーカー（5,47人）では、グルコースコントロールと代謝の健康に非常に重要である可能性があります。第3に、我々の研究の横断的性質は、因果関係の評価を妨げるため、弱点を表す。しかし、現在の結果は、シフトワーカーに典型的なように、概日系と睡眠/覚醒/断食サイクルとの間のミスアライメントがグルコース耐性およびインスリン感受性の相対的な障害を引き起こすことを示す制御実験研究と一致する（35-37,39、 42）、慢性シフト労働者であっても（40,41）。最後に、英国バイオバンクの参加率は〜5％と低く、選択バイアスを導入した可能性がある。これは、同じ年齢群の一般的な英国人集団（48）と比較して、全体のUK Biobankサンプル（4.1％）における2型糖尿病のより低い罹患率によって裏付けられている。勤務時間がアセスメントセンターでの昼間の募集を妨げる可能性があるため、勤務時間の変更に関する研究では、反応率が低いことも懸念されます。

全体的に、私たちの結果は、夜勤の作業頻度を減らすことが、労働生活のあいだに、そしてそれを超えて、代謝の健康を改善するための別の道を示すかもしれないという点で、現在の文献に加えている。シフトスケジュールのより詳細な評価は、労働衛生および予防医学の設定、ならびに健康および疾病の変更可能なリスク要因の継続的かつ斬新な研究に組み込まれるべきである。