コントロールされていない2型糖尿病および非常に高いベースラインHbA1cにおける、新しい薬物デバイスGLP-1RA ITCA 650の臨床的影響：FREEDOM-1 HBL研究
ICTA650
Clinical Impact of ITCA 650, a Novel Drug-Device GLP-1 Receptor Agonist, in Uncontrolled Type 2 Diabetes and Very High Baseline HbA1c: The FREEDOM-1 HBL (High Baseline) Study
Diabetes Care 2018 Mar; 41(3): 613-619.
目的
ITCA 650は皮下浸透圧ミニポンプであり、3〜6ヶ月間皮下にエキセナチドを送達する。ダイエットと運動単独またはメトホルミン、スルホニルウレア、またはチアゾリジンジオン単独療法またはこれらの薬物の併用と組み合わせたITCA 650の有効性、安全性および耐容性は、参加できない2型糖尿病（T2D）重度の高血糖（HbA1c> 10％[86 mmol / mol]）のためにプラセボ対照試験（FREEDOM-1）で試験した。
デザインと方法
この39週間のオープンラベル第3相試験では、HbA1c> 10％~12％（86-108 mmol / mol）およびBMI25-45 kg / m2の18〜80歳の患者が登録された。患者はITCA 650を13週間20μg/日、次いで26週間60μg/日投与した。主要エンドポイントは39週目のHbA1cの変化であった。
結果
60人の患者が登録された。ベースラインでは、平均HbA1cは10.8％（94.7mmol / mol）であり、糖尿病の平均（±SD）期間は8.6（±5.3）年であった。 39週で、HbA1cの平均減少は-2.8％（ベースラインに対してP <0.001）、体重では-1.2kg（P = 0.105）であり、患者の25％がHbA1cを達成した<7％（53mmol / mol）。 90％の患者でHbA1cが≧1％（≧10 mmol / mol）減少した。最も一般的な有害事象は吐き気、嘔吐、下痢、頭痛であった。胃腸の有害事象は一般的に一時的であり、経時的に降下した。消化器症状のために4人の患者（6.7％）のみが中止した。
結論
皮下注でない、最初のGLP-1RAであるITCA650による治療は、ベースラインのHbA1c> 10％とコントロール不良の長年のT2D患者の血糖コントロールの有意な改善をもたらした。
船橋市の糖尿病に対してICTA650 （エキセナチド持続ポンプ療法）を行うことは有益である。2型糖尿病患者の50％以上が効果的な治療法が増えているにもかかわらず、血糖コントロールが不十分である（1,2）（3,4）。重篤な高血糖の患者は、糖尿病の負担に不均衡に寄与する（5）ことがあり、ほとんどのガイドラインではインスリン療法の開始が推奨されている。国民健康栄養調査（NHANES）調査では、2型糖尿病患者の12.6％がHbA1c> 9％（75mmol / mol）（1）であった。カナダの糖尿病専門診療所では、2型糖尿病患者の16.1％が少なくとも9％（75mmol / mol）のHbA1cを示した（5）。患者の38％〜54％が、対象となる日の80％以上の患者の割合で定義されるように、抗糖尿病薬に対する適切な遵守を有する（6）。投薬の不履行は、治療の完全な有効性の実現を制限し、健康成果が悪くなり、医療資源の利用率と費用が増加する結果（4,7,8）、社会に悪影響を及ぼす。治療への不合格、特にインスリンまたは注射可能なグルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）は、重篤な高血糖を伴う高リスク群の血糖コントロール不良の最も重要な要因である可能性がある（9）。GLP-1 RAは、2型糖尿病の治療、血糖の低下および体重減少の促進のための重要な治療薬として登場し、インスリン分泌に対するグルコース依存性効果のために低血糖（10）のリスクが低い（11）。 GLP-1アゴニストは血糖コントロールの有意な改善をもたらすが、現在承認されている全てのGLP-1アゴニストの欠点は、毎日または毎週の注射の必要性であり、結果として治療の遵守率および持続性が低い。実際、患者の約35％が12ヶ月間の注射可能なGLP-1アゴニスト療法（12）に付着性であり、30-36％の持続率は12ヶ月間のフォローアップ（6,13）にわたって報告された。2型糖尿病に対する有効な治療法は有効で安全でなければならず、投薬不履行の問題にも対処しなければならない。薬物送達のためのより革新的なアプローチが、長期間にわたる血糖コントロールおよび患者転帰を改善するために必要である。ITCA 650は、時間の経過とともに血糖コントロールを改善し維持することにより、2型糖尿病患者の重要かつ普及していない医療ニーズに対処する可能性のあるエキセナチドを提供する革新的な方法を提供する。 ITCA 650は、2型糖尿病（補足図1）の治療のための開発中の薬物 - デバイス組合せ製品である。これは、長期間（14,15）エキセナチドを連続的に皮下注入する小さなチタン製のマッチ棒ほどの大きさの浸透圧ミニポンプで構成されている。 ITCA 650の設置と除去は、患者には負担が少ない、簡潔な診療手順の間に、局所麻酔を用いて訓練された医療従事者によって行われる。滅菌ミニポンプは、配置ツールを使用して腹壁の下位に配置され、ステリストリップで閉鎖された小さな（約5mm）切開を通して取り除かれ、または交換される。エキセナチドレベルが除去後24時間以内に急速に低下するので、必要に応じてITCA 650を医師のオフィスで容易に除去して薬物投与を迅速に終了することができる（16）。無作為化された24週間のオープンラベルの第2相試験では、ITCA 650を20μg/日で12週間、その後60μg/日で12週間処置した場合、メトホルミンでコントロール不良な2型糖尿病患者は、HbA1cの有意な減少を経験した24週の治療期間後に-1.4％（-8.2mmol/mol）および体重が-3.1kgであった（17）。これらの影響は24週間の延長期間中維持された（18）。無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験において、ITCA 650は、プラセボと比較してHbA1cおよび体重の有意な低下を示し、良好な耐容性を示した（19）。ここでは、ベースラインのHbA1c> 10％（86mmol/mol）のためプラセボ対照試験に参加する資格のない、本試験の患者のオープンラベルコホートの結果を報告する。
この研究は、機関レビュー委員会の承認を得て、ヘルシンキ宣言および国際臨床調査評議会グッドクリニカルプラクティスに従って実施された。 すべての患者は書面によるインフォームドコンセントを行った。 データモニタリング委員会は定期的に累積安全性データを評価する責任があった。 独立した心血管エンドポイント裁決および臨床イベント委員会は、重大な有害な心血管イベント、甲状腺がん、膵臓がん、および膵炎の事象が盲検的に疑われると判断し、判断した。調査の現場要員には、手順を実施するために必要なすべての消耗品を含むキットが提供され、調査手順の開始前に標準化されたオンラインおよび実地研修プログラムを通じて訓練され、認定された。
デザイン
ープンラベル第3相試験は、米国の32の臨床現場で実施され、4週間のスクリーニング期間、39週間の治療期間、および4週間の治療後フォローアップ期間（補足図2）からなっていた。 登録された患者は、ITCA 650（19）による39週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であるFREEDOM-1試験に参加したが、HbA1c≦10％の血糖含有基準を満たさなかったため、 （86mmol / mol）。患者は、最初にITCA 65020μg/日で13週間処置した。 装置を局所麻酔を用いて腹壁に皮下に配置した。 13週間の訪問時に、20μg/日のミニポンプを取り出し、通常は同じ部位で、その後の26週間に60μg/日のミニポンプで交換した。
患者の選択
対象となった患者は、HbA1c> 10％（86mmol / mol）および≦12％（108mmol / mol）、空腹時血漿グルコース（FPG）≦300mg / dL、BMI 食事および運動単独またはメトホルミン（≧1500 mg /日）、スルホニルウレア（SU）および慢性閉塞性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患）患者で安定した（スクリーニング前≧3か月間）治療を受けていた血清カルシトニン<50 ng / （≧半量の最大用量）、またはピオグリタゾン（≧30mg /日）の単独療法または併用。以前にGLP-1 RAを受けていた患者は除外された。 スクリーニングの3ヶ月以内にジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、ナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤、またはインスリン（短期間の治療を除く） または推定糸球体濾過率<60mL /分/1.73m 2を有していた。患者は、試験を通して、ベースラインのバックグラウンド投薬量を維持する必要があった。 調査官は、低血糖症を回避および/または治療するために、SUの用量を下向きに滴定し、低血糖の寄与因子を評価することが期待された。容認できない高血糖症を有する患者は、追加の抗糖尿病治療を受け、研究を続けると予想された。 救助療法の基準は、HbA1cが> 8.5％（63.9mmol / mol）であった場合、26週目まで追加抗糖尿病治療が必要となるように、13週以降に進行したため、より厳しくなった（補足データ参照）。 FPGを標的とするために滴定されたインスリングラルギンが推奨された。 治験薬の裁量で追加の経口抗糖尿病薬を追加することができたが、DPP-4阻害剤、他のGLP-1 RAおよびSGLT2阻害剤は救済療法には使用できなかった。
スタディアセスメント
HbA1c、FPG、絶食脂質（総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質B-100）のレベルを決定するために、血液サンプルを予め指定した時点で収集し、中央実験室（Quintiles Laboratories Ltd.、Marietta、GA） ）、アディポネクチン、インスリン、高感度C反応性タンパク質が含まれる。 安全性評価には有害事象（AE）、臨床検査値（アミラーゼ、リパーゼ、カルシトニン、甲状腺刺激ホルモン、血液学、尿検査を含む化学）、12誘導心電図、バイタルサイン、身体検査が含まれる。 有効なELISA（Charles River Laboratories [以前のWIL Research]、Skokie、IL）を用いて、ヒト血清試料中に抗エステベナチド抗体（ADA）を決定した。主要エンドポイントは、39週目のHbA1cのベースラインからの変化であった。重要な副次的エンドポイントは、体重の変化およびHbA1c <7％（<53mmol / mol）を達成した患者の割合であった。AE（悪心/嘔吐）、膵炎、膵臓癌、甲状腺癌、低血糖、および処置/適用部位AEが含まれた。 症状が血漿グルコース<60mg / dL（3.3mmol / L）を伴う場合、低血糖は軽度であると定義した。 主要な低血糖イベントは、低血糖症状が第三者の支援により蘇生措置を積極的に管理する必要がある場合に定義された。
統計
サンプルサイズは、HbA1c中の少なくとも0.7％（7.1mmol / mol）の減少が39週間の治療後に起こるという仮定に基づいていた。 0.7％（7.1mmol / mol）の半値幅を有するCIが望まれていた。 39週間の治療期間の終了時までに、患者の標準偏差1.25、および30％までの脱落率を仮定すると、51人の患者が、所望の精度を達成するために90％の力が必要であった。安全性（SAF）集団には、ITCA 650の配置を開始したすべての患者が含まれていました。修正されたintent-to-treat（mITT）集団には、有効なベースラインと少なくとも1つのベースラインのHbA1c値を有するSAF集団のすべての被験者が含まれていた。有効性評価可能な集団は、ベースラインおよび39週目のHbA1c値を有し、救済療法を必要とせず、39週目までに主要なプロトコル偏差がなかったmITT集団の患者を含む。すべての安全性分析は、SAF集団およびすべての有効性分析mITT集団に基づいていた。主要エンドポイントは、HbA1cのベースラインから39週目までの平均変化であった。最後の観察繰越し（LOCF）法を用いて、有効性の欠損値に対処した。治験治療から早期に終了した患者には、最終BbPb値が含まれていた。レスキュー療法を受けた患者は、レスキュー治療を開始する前の最後の喘息後のHbA1c値に含まれていた。分析には、95％CIおよび各時点が含まれ、ベースラインからの変化が0と異なるかどうかを評価するために1サンプルt検定が用いられた。年齢、性別、およびバックグラウンド治療（例えば、SUまたはチアゾリジンジオン単独療法 ）は、線形モデルによって探索された。 二次エンドポイントとしての体重の平均変化を、一次エンドポイントと同様に分析した。 感度分析として、HbA1cおよび重量について、反復測定のための混合効果モデル、欠損データを処理する別の方法を実施した。 39週目にHbA1cレベルが<7％（53mmol / mol）に到達した患者の割合は、LOCFエンドポイントでHbA1c <7％（53mmol / mol）の患者の割合が結果としてロジスティック回帰モデルを使用して決定された 変数。 血中脂質（総コレステロール、LDL、HDLコレステロール、トリグリセリド、アポリポタンパク質B-100）、収縮期血圧および拡張期血圧、39週目のFPGなどの他のエンドポイントも評価した。安全性は主に、AEs、低血糖症エピソード、臨床検査、身体検査、バイタルサイン、心電図、ADAsの存在の概要によって評価された。
結果
60人の患者が登録され、ITCA 650で治療され、59人（98.3％）は少なくとも1つのベースライン後のHbA1c結果（mITT集団）を有していた。 52人（86.7％）の患者が39週間治療を完了した。 中止した患者8名（13.3％）のうち、1名（1.7％）が同意を撤回し、6名（10.0％）がAEを撤回し、1名（1.7％）が追跡調査に失敗した。 20名（33.3％）の患者がレスキュー療法を受け、研究を継続した。 救助までの平均時間は164.5±61.4日であった。 HbA1cが≦8.5％（63.9mmol / mol）であることを要求するプロトコール基準に基づいて、患者の半数以上が26週後に救済された。ベースラインの人口統計学的および臨床的特徴は、長期にわたり不十分に制御されたT2Dを有する患者の代表であった（表1）。 平均ベースラインHbA1cは10.8％±0.7％（94.7±7.1mmol / mol）であった。 ほとんどの患者は高血圧と脂質異常症の診断で肥満でした。 糖尿病の平均期間は8.6±5.3年であった。 21人の患者（35％）がメトホルミン単独療法を受けており、19人（32％）がメトホルミンとSUであった。 以前は抗糖尿病治療を受けていたが、ベースライン時には約30％の患者が抗糖尿病薬を服用していなかった。
効果
ベースラインからのHbA1cの臨床的に有意な有意な減少が、mITT集団において観察された。 HbA1cについてのベースラインから39週目のLOCFエンドポイントまでの平均±SD変化は、-2.8±1.4％（95％CI -3.1、-2.4）であった（-30.3±15.5ミリモル/モル[95％CI-34.4、-26.3]; P <0.001対ベースライン）。反復測定感度分析は一次分析と一致し、HbA1cの調整平均変化（±SE）は-3.0±0.2％（-9.3±2.6mmol / mol）となった。有効性評価可能な集団（33人の患者）は、HbA1cのベースラインからの平均±SD変化が-3.4±1.3％（95％CI -3.9、-2.9）であった（-13.7±9.3mmol / mol [95％CI -19.1、 8.2];ベースラインに対してP <0.001）。HbA1cの有意な減少は、治療開始後6週目（図1A）に早期に見られ、13週目の用量漸増を続け、32週目でプラトーに達し、39週目まで持続した。mITT集団では、平均± ベースラインから第39週までのSD変化FPGのLOCFエンドポイントは-61±72mg / dL（-3.4±4.0mmol / L [95％CI -4.5、-2.4];ベースラインに対してP <0.001）であった。
忍容性
少なくとも1つのAEを報告した患者の割合は86.7％であった。 4人の患者で6人の重篤なAEが報告され、そのすべてがITCA 650治療と無関係であると研究者によって考慮された。合計8人の患者（13.3％）が研究を中止した。 AEによる中止は6人の患者（10.0％）で起こり、4人は胃腸障害（悪心、嘔吐、下痢）のために起こった。最も一般的な治療創発性AEは胃腸障害であった（表2）。吐き気の発生率は、治療開始および用量漸増後の最初の1週間で最高であり、その後ベースラインに向かって減少した（図2）。軽度の血糖降下事象は、4人（6.7％）の患者で生じ、3人は背景療法としてSUを服用し、1人はインスリンで救急投薬を開始した。主要な低血糖イベントは報告されていない。 1件の死亡（突然の心臓死）があり、これは研究治療に関連するとは考えられなかった。甲状腺癌、膵臓癌、または膵炎は認められなかった。投与部位に関連して最も頻繁に報告されたAEは、軽度で一時的であり、軽度の医療処置からの期待に一致して、出血（15.0％）、痛み（6.7％）、および挫傷（5.0％）であった。学習装置の設置、交換、取り外しのための178の学習手順がありました。主に皮下組織の深部に装置を設置することが最初であったため、最初の試みで3回の除去が成功しなかった（「装置の除去が失敗した」と報告された）。 3つの除去手順のうちの2つは、その後の研究者の試みの間に成功したが、1つは、装置を正常に除去した専門家への紹介（補助除去）を必要とした。 1つのデバイスは最終的な除去訪問時に配置されず、イメージングによって存在しないことが確認された。この装置は、配置手順の直後に押し出されたものと想定された。 1人の患者が適用部位で蜂巣炎を経験し、それは局所および経口の抗生物質で治療された。全ての事象は、治験責任医師により軽度のものとして評価され、いずれも試験からの患者の中止をもたらさなかった。39週で、血清アミラーゼ（14.0±17.5単位/ L）および血清リパーゼ（16.7±31.8単位/ L）のベースラインからのわずかな増加が観察されたが、これらの増加は正常限度内であり、臨床徴候または症状とは相関しなかった 補足表2）。 陽性ADAは10例（16.7％）の患者で検出された。 13週目で16％、39週目で3.4％に減少した.3人のADA陽性患者の抗体は13週目にGLP-1と交差反応し、その後陰性であった。 どのADA陽性サンプルもグルカゴンと交差反応しなかった。 少数のADA陽性患者のために、ADAが主要エンドポイントに及ぼす影響についての結論は得られない。
結論
ITCA 650による39週間の治療は、抗糖尿病治療または食事療法および運動単独を受けているT2Dの制御不能な患者において、HbA1cの有意かつ臨床的に有意な減少をもたらした。患者集団は、肥満（65％）であり、大部分が1種以上の経口抗糖尿病薬で治療されていたにもかかわらず、平均糖尿病期間は8.5年でベースラインHbA1cは10.8％（94.7mmol / mol）であった。背景の薬物治療は、患者の70％が使用し、20％はスクリーニング前の12ヶ月以内に抗糖尿病薬を中止した。 ITCA 650を追加した結果、HbA1c <7％、HbA1cが2％以上減少した患者の73％を達成した患者は25％であった。プロトコル定義のレスキュー基準でHbA1cが≦8.5％であることが要求された場合、患者の3分の1が追加の「レスキュー」療法を受けた。平均体重減少は控えめであり、統計的に有意ではなかった。救助療法の開始前のデータについて、目標達成の評価およびHbA1cおよび体重の減少を行った。DPP-4阻害剤またはメトホルミンと組み合わせたSGLT2阻害剤（20-25）で24週間治療したT2DおよびHbA1cレベルが> 10％（86mmol / mol）を超える患者のいくつかの非盲検試験は、類似のHbA1cの減少を報告している この研究の規模。 しかし、これらの研究では、DPP-4またはSGLT2阻害剤がメトホルミンと共に開始され、糖尿病の期間は一般に短く、患者の20％未満が米国糖尿病協会の目標<7％に達しました。 ITCA650（17,19）によるフェーズ2およびフェーズ3試験およびエキセナチド（26）による試験で報告されたものと比較して、この研究で観察された適度な体重減少は、おそらく尿中のカロリー損失の逆転によるものであろう 同様の高いベースラインHbA1copulation（20,27）におけるSGLT2阻害剤の結果と一致する。HbA1c≧10％の患者は、米国成人の糖尿病患者の6.8％に相当する（1）。 過度の高血糖は、臨床現場で糖尿病患者によく見られ、遡及的な集団ベースの研究で報告されている（28,29）。 複数の経口抗糖尿病薬を服用している患者を対象とした1件の研究では、GLP-1アゴニストを投与した群の12.3％およびインスリンを開始した群の19.5％（29）において、ベースラインHbA1c> 11.8％（96mmol / mol）であった。 ガイドラインは、一般的に、血糖値がこのレベルに達するとインスリンの開始を勧めます（30）。 これらの患者の治療は、糖尿病の負担に不均衡に寄与する（5）。一旦ITCA650が配置されると、3または6ヶ月の投与期間の治療的遵守を確実にするために、患者側の処置は必要とされない。 観察された治療効果と相まって、ITCA650が適切な位置にあるときの治療への完全な遵守の可能性は、患者、医療従事者、および支払人にとって深刻な意味を持つ重要な課題に取り組む可能性がある。この研究の限界は、オープンラベルデザインと比較的小さなサンプルサイズです。 しかし、主要な結果はより大きいが、これらの患者が最初にスクリーニングされた無作為化二重盲検プラセボ対照試験（FREEDOM-1）（19）と一致する。 現在の研究の患者は、ベースライン時の高血糖のレベルを除いて、FREEDOM-1のすべての包含/除外基準を満たした。 このように、上記の制限は、これらのデータからの結論を減少させる可能性は低い。長年にわたる糖尿病および重度の高血糖を有する患者のこの集団では、ITCA 650による治療は十分に許容され、HbA1cの有意で持続的な減少をもたらした。