低血糖

VADT試験における心血管転帰および死亡に対する重症低血糖の影響

投稿日:20/01/2019 更新日:

VADT試験における心血管転帰および死亡に対する重症低血糖の影響

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Effects of Severe Hypoglycemia on Cardiovascular Outcomes and Death in the Veterans Affairs Diabetes Trial.
Diabetes Care 2019;42:157–163

目的

重症低血糖症の危険因子、ならびに重症低血糖症と重篤な心血管系有害事象および心血管系死亡率および全死因死亡率との関連を退役軍人糖尿病試験(VADT)において決定すること。

方法

VADTからのデータのこの事後分析には、既知の心血管疾患および追加の心血管リスクの有無にかかわらず、11.5±7.5歳の疾患期間が最善に管理されていない2型糖尿病(HbA1c 9.4±2.0%)の1,791人の軍人退役軍人(60.5±9.0歳)が含まれた要因参加者は、標準(HbA1c <8.5%)グルコース対照に対して集中的(HbA1c <7.0%)に無作為化された。

結果

集中治療群における重症低血糖の発生率は、標準治療群の100患者年当たり3.7人に対し、100患者年当たり10.3人であった(P <0.001)。多変量解析では、ベースラインでのインスリン使用(P = 0.02)、タンパク尿(P = 0.009)、および自律神経障害(P = 0.01)は重症低血糖の独立した危険因子であり、より高いBMIは予防的であった(P = 0.017)。過去3ヶ月以内の重度の低血糖は、重篤な心血管イベント(P = 0.032)、心血管死亡率(P = 0.012)、および総死亡率(P = 0.024)のリスク増加と関連していた。しかしながら、標準群では集中群と比較して総死亡率の比較的高いリスクがあった(P = 0.019)。重度の低血糖と心血管イベントとの関連は、全体の心血管リスクが増加するにつれて有意に増加した(P = 0.012)。

結論

過去3ヶ月以内の重度の低血糖エピソードは、血糖治療グループの割り当てにかかわらず、主要な心血管イベントと心血管死亡および全死因死亡のリスク増加と関連していた。標準的な治療法は、重度の低血糖後の全原因死亡のリスクをさらに高めた。

introduction

糖尿病における心血管リスクを制御するための行動(ACCORD)試験、糖尿病および血管疾患における行動:PreteraxおよびDiamicron MRによる制御評価(ADVANCE)試験、および初期グラルギン介入による結果の減少(ORIGIN試験)、すべての大規模無作為化対照試験において2型糖尿病の血管合併症に対する血糖コントロールの改善の効果は、重度の低血糖と重篤な有害事象、心血管系有害事象、および死亡率の増加との間の関連を見出した(1-5)。さらに、病院環境での急激な血糖コントロールの効果を調査する研究は、死亡数の増加により早期に終了しており(6)、低血糖の増加が有害転帰のもっともらしいメカニズムとして考えられている。これらの質の高い試験データは、いくつかの大規模縦断コホート研究の結果と一致している(7)。一方、2型糖尿病におけるもう1つの大規模な無作為化試験(2型糖尿病における血管形成術血管再生調査[BARI 2D]研究)では、重度の低血糖と心血管疾患の罹患率または死亡率の増加との間に関連は見られなかった。さらに、重症低血糖のリスクファクター、および集中的または標準的な血糖降下療法における低血糖症の結果もまた、これらの研究の間で異なっていたようだ。したがって、2型糖尿病における主要な有害なアウトカムに対する低血糖症のリスクのレベル、およびこれらの事象に対して最大のリスクがある人々の特定における懸念および不確実性は依然として残る。

退役軍人糖尿病試験(VADT)は、2型糖尿病の退役軍人における大血管および微小血管合併症に対する集中的血糖コントロールの効果を調査した無作為化多施設共同試験である(9)。重度の低血糖と主要な心血管イベント(心筋梗塞、脳卒中、鬱血性心不全による死亡、血管疾患に対する手術、手術不能冠動脈疾患と虚血性壊疽の切断の複合)の関連について報告している。VADTの主要評価項目であり、この効果が治療の割り当てや初期の心血管疾患(CVD)リスクの程度によって異なるかどうかを検討する。

デザイン

本研究はVADTの事後分析であり、中等度から低度の血糖コントロールを伴うT2DM患者における集中的血糖コントロールの非盲検試験である。VADT試験と主な結果は以前に報告されている(9,10)。現在の分析では、低血糖の危険因子を特定し、重度の低血糖と主要な心血管イベントおよび死亡率との関連を調べるために、VADTの活動期に収集された研究データを使用している。

設定と参加者

研究設定は、糖尿病および全国の20の退役軍人管理病院の研究クリニックであった。研究に参加した1,791人の参加者のうち、97%が男性であった。包含および除外基準は以前に記載されている(9、10)。

ランダム化と介入

ブロックサイズ6の置換ブロックデザインを使用し、試験部位ごとに階層化し、以前に発生した大血管イベントの発生、および現在のインスリン使用を使用して、患者を2つのグループ(集中治療または標準治療)にランダムに割り当てた(10)。スクリーニングおよび無作為化による患者の流れは以前に報告されている(9)。両方の研究グループにおいて、BMI≧27 kg/m2の患者は、メトホルミンとロシグリタゾンの2種類の経口剤で開始された。BMI<27kg/m2のものはグリメピリドとロシグリタゾンの併用で開始された。集中治療群の患者は最大用量で開始され、標準治療群の患者は最大用量の半分で開始された。経口薬を変更する前に、糖化ヘモグロビン(HbA1c)レベルが6%未満の集中治療グループの患者および標準治療グループの9%を超える患者にインスリンを追加した。その後の投薬の変化は、プロトコルガイドラインおよび局所評価に従って決定された。1.5%超の絶対HbA1c分離が治療群間で維持されることになっていた。

他の修正可能な心血管危険因子は、2つの研究グループで同様に扱われた(11)。禁忌でない限り、全患者にアスピリンとHMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)を処方した。

プロトコールおよび同意書は、20の参加サイトすべてにおいて施設内審査委員会によって承認された。全患者が書面によるインフォームドコンセントを提供した。メンバーが研究グループの割り当てを知っている独立したデータ安全性監視委員会が安全性と有効性を監視した。

アウトカムとフォローアップ

主要なアウトカムは、研究グループの割り当てに気づいていないエンドポイント委員会によって判断された心血管イベントの複合のいずれか1つが最初に発生するまでの時間であった。心血管イベントは心筋梗塞として記録された。ストローク;心血管系の原因による死亡。新規または悪化する鬱血性心不全。心臓、脳血管、または末梢血管疾患に対する外科的介入手術不能冠動脈疾患。そして虚血性壊疽の切断。総死亡率は、事前に特定された二次的アウトカムであった。患者の追跡期間は中央値で5。6年であった(9)。

重症低血糖

重度の低血糖は、他の人からの援助または意識の喪失を必要とする混乱を伴う低血糖値の自己申告エピソードとして定義された。

統計

各3ヶ月間の試験来診時に、最後の来診以降の重度の低血糖エピソードの数を記録した。低血糖データを見逃していたのは全ビジットの0.5%未満であった。主要な共変量に関するデータの欠落の結果として、35人の参加者が分析から除外された(リスト式の削除を使用)(全参加者の2%[N = 1,791])。重症低血糖の発生率は、各患者の総経過観察回数で総エピソード数を割ることによって算出した。重度の低血糖の危険因子を評価するために、我々は患者をクラスター変数とする2レベル混合ロジスティック回帰モデルを使用した。さらに、多変量解析では、重症低血糖の潜在的な危険因子、患者年齢、ベースラインBMI、タンパク尿(尿アルブミン/クレアチニン比> 30 mg/g)、自律神経障害、ベースラインでのインスリン使用、推定糸球体濾過率(eGFR)、人種、糖尿病の期間、最新のHbA1cレベル(時変共変量として)、および集中治療群への割り当てなどとした。

Cox比例ハザード回帰モデルを使用して、過去3か月間の重度の低血糖の3つのアウトカムに対する効果を評価した:主要研究転帰(主要な心血管イベント)、心血管死、および全死因死亡率。低血糖は無作為化後の中間事象であるため、交絡因子となる可能性を抑制することが示唆されている。したがって、治療群、全般的な心血管リスク(英国の前向き糖尿病研究[UKPDS]リスクスコアで測定)、以前の心血管イベントの既往歴、インスリン使用、およびeGFRを調整した。UKPDSリスクエンジンを使用したのは、それが糖尿病の期間やHbA1cレベルのような重要な糖尿病特有の危険因子を含み、そしてそれが様々な糖尿病集団において十分に実証された差別を有するためである(12)。過去3〜6ヶ月間のHbA1cや重度の低血糖の発生など、経時的に変化した危険因子は、時変共変量としてモデル化に入力された。患者が訪問を見逃した場合、その訪問は分析に含めなかった。重度の低血糖と全体的な心血管リスクとの間の相互作用も評価された。

すべての重要な危険因子は比例ハザード仮定を満たした。ハザード比(HR)と95%CIが報告されている。すべての分析は治療する意図に基づいており、すべてのP値は両側である。

結果

参加者の平均的な特徴は以下の通りであった:年齢、60.4歳. 糖尿病罹病期間 11.5年.BMI、31.3 kg/m2. HbA1c9.4%. 72%が高血圧、40%が以前に心血管イベント、62%が微小血管合併症、そして52%基礎インスリン使用者であった。標準治療群および集中治療群には、それぞれ899人および892人の参加者が含まれた。両治療群のベースライン臨床パラメータは異ならず、表1にまとめられている。

試験期間中、標準治療群では、集中治療群の平均100患者年あたり3.7の重症低血糖イベントに対して、100患者年あたり10.3のイベントが発生した(P <0.001)。全体的に見て、両方の研究群からのVADTの追跡調査中の重症低血糖の合計率は、100患者年あたり7.0であった。

重症低血糖症の単変量および多変量予測因子

重度の低血糖症の参加者のベースライン単変量パラメータを表2に示す。集中治療への割り当て、タンパク尿の存在、自律神経障害、およびベースラインでのインスリン使用は、重度の低血糖のリスク増加の独立多変量予測因子であった。ベースラインBMIは、将来の重度の低血糖症を逆に予測した(すなわち、より低いBMIは低血糖症の危険性が高かった)。

重度の低血糖および心血管イベントと死亡率

過去3ヶ月以内の重度の低血糖は、複合心血管転帰のリスク増加と関連していた(HR 1.9 [95%CI 1.1、3.5]; P = 0.03)、心血管死亡率(3.7 [1.3、10.4]; P = 0.01)。全死因死亡率(2.4 [1.1、5.1]; P = 0.02)(表2)。より遠い低血糖(4〜6ヵ月前)では、有害事象または死亡に関連して独立してリスクが増大することはなかった。重症低血糖と心血管イベントまたは心血管死亡率との関連は、集中治療群と標準治療群の間で有意差はなかった(表3)。対照的に、重症低血糖と全原因死亡率との関連は、標準群と集中治療群の方が有意に高かった(それぞれ6.7 [2.7、16.6]対0.92 [0.2、3.8];相互作用についてP = 0.019)。どちらの研究グループでも重度の低血糖事象が繰り返されることは比較的少ないため、重度の低血糖の複数のエピソードがその後の転帰のリスクを高めたかどうかを判断するには不十分であった。

重度の低血糖の結果に及ぼす全体的な心血管リスクの影響

UKPDSリスクエンジンによって評価されるように、より高いベースライン心血管リスクを有する患者は、より低い心血管リスクを有する患者よりも、重度の低血糖後のその後の心血管イベントに対する相対リスクが有意に高かった(相互作用についてP = 0.012)(表3)最近の重度の低血糖症は、10年間の心血管リスクスコア35%(HR 2.88 [95%CI 1.57、5.29]; 10エピソード当たりの絶対リスク増加= 0.252;害を及ぼすのに必要な数=)で、主要な心血管イベントのリスクを高めた4)、低血糖は7.5%以下のリスクスコアを持つ人のための主要な心血管イベントの増加と有意に関連していなかった。重大な有害心血管イベント、心血管死亡率、および全死因死亡率の絶対的な関連リスクは、3つすべての転帰についてCVDリスクが高いほど増加した(表4)。しかしながら、どちらの治療群においても、重度の低血糖がCVDイベントや死亡率のリスクを少なくともある程度までは高めなかった患者のグループを特定することはできなかった。

結論

VADTは米国の退役軍人における2型糖尿病の集中治療の効果を決定することを目的とした大規模な無作為化比較試験であった(9)。現在の研究では、VADT内の重症低血糖の予測因子と影響を調べ、いくつかの重要な知見を報告している。まず、集中治療、インスリン使用、タンパク尿、自律神経障害などの重症低血糖の危険因子を特定した。グルコース低下試験における以前の報告と一致して、重度の低血糖は、集中的なグルコース低下に割り当てられたものにおいて3倍有意に高い率で発生した。第二に、重度の低血糖は、標準治療群と集中治療群の両方において心血管イベント、心血管死亡率、および全死因死亡率のリスク増加と関連していた。しかしながら、重要なことに、重度の低血糖症は集中治療群と比較して標準における全死因死亡のさらに大きなリスクと関連していた。第三に、重度の低血糖と重篤な心血管イベントとの関連は、ベースライン時にCVDのリスクが高い個人でより大きかった。

重度の低血糖と血管イベントおよび死亡率との間に関連があるという我々の発見は以前に報告されている(4–5,13,​​14)。低血糖が死亡率の増加に直接関与しているかどうかは、現在のデータからは判断できない。

低血糖は、虚血と一致するST低下、心拍変動、および不整脈および死亡率の増加と関連し得るQT延長を含む、いくつかの心電図の変化と関連している(15)。さらに、低血糖症は、血液粘度の増加、血小板凝集の増加、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1の増加、トロンボグロブリン、凝固因子VIII、フォンヴィレブランド因子、およびトロンビン生成をもたらすことが注目されてきた。これらすべてが凝固亢進性でアテローム血栓性の状態を引き起こし、それが心血管リスクを増加させる(16)。

本研究では、重症低血糖と全原因死亡リスクとの関連性が、集中治療群と比較して標準血糖治療群で有意に増加したことを報告するものである。この所見は、ACCORDとADVANCEの研究およびORIGIN試験(1,2,4,5)からのデータと一致している。ACCORDおよびORIGIN試験では、重度の低血糖を経験した標準治療群の参加者は、死亡の相対リスクが有意に高かった(4、5)。ADVANCEでは、標準血糖療法群(5.1%)の重症低血糖の参加者の方が、集中治療群(3.6%)よりも高い年間死亡率を示す傾向がみられた(17)。したがって、重度の低血糖は、少なくともより進行した糖尿病を有するより高齢の参加者において、より高いHbA1cを示し、そしてグルコース低下療法の強化を試みている可能性がある個体においてさらなるリスクをもたらすようである。

標準治療群における重症低血糖後の重篤な有害事象の比較的高いリスクについての説明は不明であるが、我々は集中治療群でより頻繁に起こる低血糖のより軽度のエピソードが量的に鈍化するかもしれないという以前の報告に同意する低血糖に対する神経内分泌および自律神経系の反応とそれに起因する代謝および心血管反応、それによるその後の重度の低血糖の症状発現の影響を軽減する(18,19)。以前の低血糖症のエピソードは、血漿グルコースレベルの低下に対するその後の逆調節反応を減少させる(すなわち、鈍らせる)ことに対して急速かつ有意な効果を有する(20、21)。したがって、恒常的な対抗調節反応の1つ(例えば、エピネフリン)が、望ましくない血管内アテローム血栓症の結果を引き起こし得る場合、より集中的に治療され、コントロールされた症例における重症低血糖は、減少した逆調節反応を引き起こすであろう。低血糖症の頻度はこれらの個人で増加するかもしれないが、これはまた逆規制反応から血管系への望ましくないそして有害な影響を減らすかもしれない。一方、それほどコントロールが良くない症例における孤立した重度の低血糖事象は、それに比例して付随する有害な血管作用のリスクの上昇と共に、比較的大きな対抗制御反応を引き起こす可能性がある(22)。これを支持して、我々は以前に集中治療群におけるより頻繁な重篤な低血糖症にもかかわらず、重度の低血糖症後の冠状動脈カルシウムスコアの進行が標準治療群においてのみ起こることをVADT参加者のサブセットで報告した(23)。

現在の研究では、重度の低血糖とそれに続く重篤な有害な心血管イベントおよび死亡との関連性が先行する3ヶ月以内に生じたがそれを超えないことを実証した。2型糖尿病における最近の多数の臨床試験で、重度の低血糖とそれに続く重度の心血管イベントおよび/または死亡との時間的関係および近接性が研究されている(2〜5、13、14)。これらすべての試験は、重度の低血糖とその後の重篤な有害事象との関連性を一貫して報告している。しかしながら、重度の低血糖事象とそれに続く有害事象および死亡との近接性は様々である。ADVANCEでは、重度の低血糖症の発症により、今後3ヶ月とその後6ヶ月の両方で主要な心血管イベントのリスクが高まった。心血管イベントのリスクが高い2型糖尿病(DEVOTE)を有する被験者におけるインスリンデグルデクとインスリングラルギンの心血管安全性を比較した試験(LEADER試験)では、心血管転帰結果の評価が増加した。深刻な心血管イベントまたは全死因死亡のリスクが15日から始まり、重度の低血糖後1年まで延長される(リスクは減少するが)(13,14)。表面的には、現在の所見はADVANCE、DEVOTE、LEADERとは異なるように思われる。なぜなら、低血糖イベント後の最初の3ヶ月間の重篤な有害心血管障害と死亡のリスクを重み付けした後重篤な有害事象に関連しているからだ。

さらに、1つの重度の低血糖イベントがその後の死亡の唯一の原因であるとは明確に述べることはできない。患者が別の深刻な根本的な病状(2型糖尿病以外)をより体調不良にする可能性もあり、それは患者が苦痛な事象に向かって動くにつれて低血糖の頻度を増加させる。

これらの低血糖症関連の転帰(心血管イベントおよび死亡率)の深刻な結果は、治療の強化およびこれらのイベントの証拠のための患者の綿密なモニタリングを開始するときの患者および投薬の慎重な選択の重要性を強調する。我々はVADTにおける重度の低血糖のリスクを増大させるいくつかの臨床的特徴を同定した。これらには、インスリン使用、タンパク尿(腎機能低下、したがってインスリンクリアランス低下のマーカー)、および自律神経障害が含まれる。これらのうちのいくつかは以前に同定されており(3,17)、グルコース標的および治療アプローチを選択する際にこれらの臨床的特徴を考慮に入れることの重要性を確認している。注目すべきことに、より高いBMIは、おそらく関連するインスリン抵抗性がインスリンまたはインスリン分泌促進薬のグルコース低下効果に対してある程度の保護を提供するために、重度の低血糖症に対する保護効果をもたらした。ベースラインHbA1cレベルはグループ全体で重症低血糖の有意な多変量予測因子ではなかったが、標準グループでは有意な関連があり、初期値が高い参加者ではエピソード頻度が高いため集中グループで強い傾向があった。これは逆説的に思えるが、HbA1c値が高いほど、血糖値の変動がより多く、したがって血糖コントロールを強化しようとすると低血糖になりやすい患者も特定される可能性がある。注目すべきことに、これには血糖コントロールを改善しようと努力しているが9〜10%のHbA1c値を持ち、変化に対して抵抗力があることが証明されている個人が含まれる。集中治療群であれ標準治療群であれ、これらの患者は重度の低血糖後の重篤な有害事象のリスクが高く、ACCORD研究では重度の低血糖後の死亡リスクが最も高いグループであった(3,4)。2型糖尿病およびHbA1c値が約9%の個人が重度の低血糖を経験する可能性があるという観察結果は、1型糖尿病の若年者における糖尿病管理および合併症試験(DCCT)からの知見を補完するものである(24)。

また、基礎となる心血管リスクのレベルが、低血糖から最もリスクの高い人を特定するのに役立つかどうかを判断しようとした。したがって、我々は、UKPDSリスクエンジンを用いてベースライン心血管リスクによって参加者を層別化した(12)。UKPDSリスクスコアが最大のものは、重度の低血糖後の将来の原発性心血管イベントに対する相対的かつ絶対的なリスクが最大であった。対照的に、最も低いリスクスコアを有するものは、重度の低血糖後に増加した関連性を示さなかった。最近のエピソードはすでに心血管イベントにかかりやすい人にとって最も有害な急性ストレスイベントを提供するかもしれないので、これは結果に重度の低血糖が近いことの重要性を説明するのを助けるかもしれない。

現在の研究にはいくつかの制限がある。我々は、他の人による援助を必要とする混乱または意識の喪失に関連した低血糖イベントとして定義された重度の低血糖を報告するだけである。したがって、重度の低血糖症(援助を必要とするもの)のエピソードは正確に捉えられ報告されたと確信しているものの、臨床的には適切だがそれほど重症ではない低血糖症の他の事件は分析に含まれていない。さらに、心血管イベントの直前に血糖値がないため、低血糖と転帰との間の急性の関連性に対処することはできない。さらに、研究参加者の97%が男性であり、女性への一般化を妨げている。最後に、我々は、高度な2型糖尿病とCVDのリスクのある、またはリスクの高いコホートを研究した。このように、我々の参加者は重度の低血糖の有害な影響、より高い心血管リスクを持つ人々におけるより強い相対的で絶対的な効果の我々の発見と一致する可能性には弱みがある。

要約すると、重症低血糖は集中治療群と標準治療群でそれぞれ100患者年あたり10.3と3.7のピークレートで発生した。これらの群における過去3ヶ月以内の重度の低血糖は、一次心血管転帰、心血管死、および全死因死亡のリスク増加と関連していた。しかし、重症低血糖と全原因死亡率との関連は、標準治療群で有意に高かった。

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