糖尿病内科

メトホルミンはヘッジホッグ経路を介してオートファジーを下方制御することにより高血糖症誘発内皮機能障害を軽減する

投稿日:09/06/2010 更新日:

メトホルミンはヘッジホッグ経路を介してオートファジーを下方制御することにより高血糖症誘発内皮機能障害を軽減する

メトホルミン

メトホルミン

Metformin alleviates hyperglycemia-induced endothelial impairment by downregulating autophagy via the Hedgehog pathway.
Autophagy. 2019 Jan 17. doi: 10.1080/15548627.2019.1569913. [Epub ahead of print]

糖尿病条件下の内皮細胞(EC)におけるマクロオートファジー/オートファジー制御に関する研究は非常に限られている。臨床的証拠により、メトホルミンの内皮保護効果が確立されているが、その根底にある機序は不明のままである。メトホルミンがオートファジー機構を介して高血糖症誘発内皮障害に対してその保護的役割を果たすかどうかを調べることを目的とした。db/dbマウスを硝子体内メトホルミン注射で処置した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、メトホルミンの存在下または非存在下で、72時間、通常グルコース(NG, 5.5mM)または高グルコース(HG,33mM)培地のいずれかで培養した。我々は、高血糖障害のヘッジホッグ(Hh)経路活性の回復とともに、メトホルミンによる糖尿病性網膜血管系および培養HUVECの両方において、高血糖症誘発性オートファゴソーム合成の明らかな阻害を観察した。具体的には、db/dbマウスおよび培養HUVECの網膜血管ECにおけるATG7の欠失は、高血糖症誘発内皮機能不全における自食作用の有害な役割を示した。Hh経路阻害剤であるGANT61による前処理は、オートファジーおよび内皮保護作用のメトホルミン媒介下方制御を抑制した。さらに、HUVECおよび網膜血管系におけるGLIファミリー(Hh経路の転写因子)のノックダウンにより、メトホルミン媒介Hh経路活性化による高血糖活性化オートファジーの下方制御はGLI1依存性であることが明らかになった。機構的には、GLI1ノックダウン誘発オートファジーはBNIP3のアップレギュレーションに関連していたが、これはその後BECN1 /ベクリン1とBCL2の関連を破壊した。BCL2からのBECN1解離におけるBNIP3の役割は、BNIP3過剰発現またはBNIP3 RNAiによってさらに確認された。まとめると、高血糖条件下でのメトホルミンの内皮保護作用は、部分的には、Hh経路活性化を介したオートファジーの下方制御におけるその役割に起因し得る。

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