IDegLira vs BBTの比較試験 DUAL VII

デグルデクとリラグルチドの合剤、xultophy

Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial

Diabetes Care 2018 May; 41(5): 1009-1016.

デグルデクとリラグルチドの合剤、xultophyをBBTと比較した試験である。

目的

基礎インスリンに制御不能な2型糖尿病を有する患者では、追加インスリンが開始される可能性がある。我々は、インスリンデグルデク/リラグルチド固定比（IDegLira）対ベーサルボーラスインスリンの開始の有効性および安全性を評価した。

方法

第3b相試験では、インスリングラルギン（IGlar U100）20-50単位/日およびインスリンアスパルト1日あたりIDegLiraまたはIGlar U100に無作為化された無制御2型糖尿病患者を試験した。

結果

IDegLiraで8.2％（66mmol/mol）、basal-bolusで8.2％（67mmol/mol）から6.7％（50mmol /mol）に減少した（HbA1c）（ETD）-0.02％[95％CI -0.16,0.12]; -0.2mmol/mol [95％CI -1.7,1.3]）、IDegLiraの非劣性対ベーサルボーラス（P<0.0001）が確認された。重症または血糖が確認された症候性低血糖事象の数は、IDegLira対べーサルボーラス（リスク比0.39 [95％CI 0.29,0.51];速度比0.11 [95％CI 0.08,0.17]）により低かった。体重はIDegLiraで減少し、ベーサルボーラスで増加した（ETD -3.6kg [95％CI -4.2、-2.9]）。空腹時血糖値低下も同様であった。昼食、夕食、および就寝時の自己監視血漿グルコース測定値は、ベーサルボーラスで有意に低かった。 IDegLira患者の66％対ベーサルボーラス患者67.0％はHbA1c <7.0％（53mmol / mol）を達成した。 IDegLira（40単位）はベーサルボーラス（84単位、基礎52単位）よりも毎日のインスリン総投与量が低かった。

結論

IGlar U100およびメトホルミンで2型糖尿病をコントロールできない患者では、IDegLira治療により、ベーサルボーラスに匹敵するHbA1c低下が誘発され、統計的に優れた低血糖症率および体重減少対体重増加が得られた。

introduction

2型糖尿病の進行は、基礎インスリンによる適切な血糖（BG）コントロールが経時的に悪化する可能性があることを意味する。基礎インスリンが開始される時点までに、平均して9.2歳の2型糖尿病診断および9.5％（80mmol / mol）の糖化ヘモグロビン（HbA1c）レベルを有する患者（1）。ある研究では、基礎インスリン開始3年後の患者の29％のみがHbA1c <7.0％（53mmol / mol）を維持することができた（2）。現在のガイドラインでは、3-6ヶ月の基礎インスリンの後にHbA1cの目標に達していない場合、治療の強化が推奨されている（3）。しかし、潜在的な低血糖リスク、体重増加、および治療の複雑さ（5,6）の懸念から、多くの患者が治療の強化がなされぬままになっている（4）。

グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト（GLP-1RA）は、内在性インスリンの刺激およびグルカゴン分泌の抑制を介して、空腹時血漿グルコース（FPG）および食後のグルコースを低下させるインクレチン模倣物であり、食欲抑制による体重減少効果を示す（7）。基礎インスリンをGLP-1RAとともに使用することは、基礎インスリンによる血糖コントロールを達成しなかった後に認識された治療選択肢である（3）。別々の注射で与えられた基礎インスリンとGLP-1RAの比較と基礎インスリン単独との比較は、併用療法で有意に高いHbA1cの減少および体重減少を示し、有意に低血糖の事象を示した（8）。ベーサルボーラスとの比較は、基礎インスリンとGLP-1RAの緩い組み合わせによる非劣性のHbA1c低下、さらに望ましい低血糖症率および体重管理を示した（9）。これらは、インスリンデグルデク（デグルデク）とリラグルチドの固定比の組み合わせであるIDegLiraなどの併用療法の有用性を示すものである。

経口抗糖尿病薬（DUAL I、IV、およびVI）（10-12）に対するコントロール2型糖尿病患者の2型糖尿病（DUAL）臨床試験プログラムにおけるリラグルチドおよびインスリンデグルデクの二重作用において、IDegLiraの有効性および安全性が確立された、GLP-1RA（DUAL III）（13）、および基礎インスリン（DUAL IIおよびV）（14,15）。 DUAL VIIはIDegLiraのベーサルボーラス療法に対する有効性と安全性を評価した。

方法

DUAL VIIは、2015年7月から2016年10月まで12カ国の89カ所で実施された第2型糖尿病患者のフェーズ3b、多国籍（補足表1）、オープンラベル、2アーム並行ランダム化試験であった。試験は32週間2週間のスクリーニング、26週間の治療、および4週間のフォローアップ期間を含む。これは、国際臨床調査ガイドライン（16）およびヘルシンキ宣言（17）に従って実施された。

患者には、2型糖尿病で18歳以上、HbA1c 7.0-10.0％（53-86 mmol/mol）、BMI≦40kg/m2、およびインスリングラルギン100単位/mL（IGlar U100）20の安定した1日量-50単位およびメトホルミン≧1,500 mgまたは最大耐容用量である。除外基準には、スクリーニング前の90カレンダー日の包括的基準に記載されている以外の糖尿病または肥満の治療薬、体重またはグルコース代謝に影響を及ぼすことが知られている併用薬の予期される開始または変化、および腎障害（推定糸球体濾過率<60mL/分/1.73m 2）（補足表2）。治療対標的アプローチは、すべての患者において最適なインスリン滴定および改善された血糖コントロールを確実にした。

ランダム化とマスキング

患者は、インタラクティブな音声ウェブ応答システムを介した集中型割り当てを使用して1：1の無作為抽出を行った。

手続き/介入

患者をIDegLira（インスリンデグルデク100単位/ mLおよびリラグルチド3.6mg/mL、皮下注射用の3mLの予め充填したFlexTouchペン）またはIGlar U100（インスリングラルギン100単位/ mL溶液、3mLの予め充填したもの皮下注射のためのSolostarペン）およびインスリンアスパルト（IAsp）（皮下注射のための3mLの予め充填したFlexPen中の100単位/ mL溶液）。メトホルミンは試行前用量で継続した。

IDegLiraは、食事とは無関係に毎日1回、ほぼ同じ時間毎日繰り返された。（SMPG）の目標範囲を4.0〜5.0 mmol / L（72〜90 mg / dL）とすることを目的として、16単位（16単位脱グルテック/ 0.58 mgリラグルチド）で開始し、毎週2回滴定した。（補足表3A）。 IDegLiraの最大投与量は50単位（50単位デグルデク/1.8 mgリラグルチド）であった。 IGlar U100は、局所標識に従って1日1回投与され、プレグリア用量と同等の用量で開始され、IDegLiraと同じアルゴリズムを用いて滴定された。 IAspは、無作為化の日から、主食当たり4単位（1日あたり4回以下）の開始用量で開始し、平均食前および就寝時のSMPG標的範囲を4.0-6.0mmol/L（72- 108mg/dL）（補足表3B）。それぞれの研究現場の主任研究者は、臨床的判断ごとに滴定を調整することができた。食事の大きさや成分に関して患者に与えられたプロトコールはなかった。

早期治療を中止した患者は、重篤な有害事象（AE）（死亡、生命を脅かす経験、入院入院または既存入院の延長、持続的/重度の障害/無能力、先天性異常、医学的/外科的介入を必要とする患者、試験製品による感染性因子の伝染の疑い）、主要な心臓血管イベント、および抗糖尿病薬が挙げられる。これらの患者はまた、HbA1cと同様に、これらのパラメーターに関するデータ収集のための第26週の来院に招待された。少数の患者が週26回の訪問を電話連絡として完了し、HbA1cは収集されなかった。

結果の判定

主要エンドポイントは、ベースラインから治療の第26週までのHbA1cの変化であった。確定2次エンドポイントには、26週間の治療中の治療 - 緊急緊急またはBG-確認症候性低血糖エピソードの数および26週間の治療後のベースラインからの体重の変化が含まれた。血糖降下事象は、米国糖尿病学会（ADA）分類（是正措置を講ずるために他の人の援助が必要）（18）または症候性のBG-確認<3.1ミリモル/ L [56mg/dL]糖尿病の症状）。補助二次効能エンドポイントには、総、基礎およびボーラスの1日のインスリン用量が含まれた。処置の26週間後のHbA1c <7.0％（53mmol/mol）および≦6.5％（48mmol/mol）の応答者;過去12週間に重篤またはBGが確認された症候性低血糖および/または体重増加なしにこれらのHbA1c標的を達成した患者の割合。最後の12週間の低血糖率は、より安定したインスリン用量および同等の低血糖症率を有する維持期間と考えられるため、含まれていた。他の血糖関連副次的エンドポイントには、9ポイントSMPGプロファイルにおけるFPGおよび平均差の変化が含まれていた。補助的な二次的安全性エンドポイントには、治療創発性AEおよび治療中に発生した夜間重度またはBGで確認された症候性低血糖症状のエピソード（補充図1）および変化（0hおよび0559hの間に起こる重度またはBG-確認症候性低血糖）血圧、心拍数、生化学の実験室評価、血液学、および絶食脂質プロフィールのベースラインからの主要エンドポイントは、ベースラインから治療の第26週までのHbA1cの変化であった。確定2次エンドポイントには、26週間の治療中の治療 - 緊急緊急またはBG-確認症候性低血糖エピソードの数および26週間の治療後のベースラインからの体重の変化が含まれた。血糖降下事象は、米国糖尿病学会（ADA）分類（是正措置を講ずるために他の人の援助が必要）（18）または症候性のBG-確認<3.1ミリモル/ L [56mg / dL]糖尿病の症状）。補助二次効能エンドポイントには、総、基礎およびボーラスの1日のインスリン用量が含まれた。処置の26週間後のHbA1c<7.0％（53mmol/mol）および≦6.5％（48mmol/mol）の応答者;過去12週間に重篤またはBGが確認された症候性低血糖および/または体重増加なしにこれらのHbA1c標的を達成した患者の割合。最後の12週間の低血糖率は、より安定したインスリン用量および同等の低血糖症率を有する維持期間と考えられるため、含まれていた。他の血糖関連副次的エンドポイントには、9ポイントSMPGプロファイルにおけるFPGおよび平均差の変化が含まれていた。補助的な二次的安全性エンドポイントには、治療創発性AEおよび治療中に発生した夜間重度またはBGで確認された症候性低血糖症状のエピソード（補充図1）および（0hおよび0559hの間に起こる重度またはBG-確認症候性低血糖）血圧、心拍数、生化学の実験室評価、血液学、および絶食脂質プロフィールのベースラインからの変化。

統計

この試験は、ベースラインからのHbA1c変化に関する非劣性を確認する第一の目的のために、片側スチューデントt検定を使用した：平均治療差0.0％、ベースライン1.0％、非劣性マージン0.30％、無作為化された患者の15％までがプロトコルごとの分析セットから除外されています。サンプルサイズは、治療アームごとに250に設定され、プロトコールごとの分析セットにおける主要な目的を確認するために少なくとも85％の出力を確保した。

全有効性エンドポイントは、全解析セット（FAS）を使用して要約し、安全性エンドポイントは、安全解析セット（SAS）を使用して要約した。有効性および安全性のエンドポイントのすべての統計的分析は、FASに基づいていた（分析セットの定義は補足表4に詳述されている）。

一次エンドポイントについては、HbA1cのベースラインからの変化の推定平均処置間差についての両側95％CIの上限が<0.30％であれば、非劣性が確認されたと考えられた。予定された訪問時に得られたすべてのポストベースラインHbA1c治療上の測定値は、同一患者内のHbA1c測定のための非構造残留共分散行列を用いた線形混合正規モデルを用いて分析された。モデルは、固定因子としての治療、訪問、および領域、および共存としてのベースラインHbA1cを含み、訪問とすべての因子および共変量との相互作用が含まれていた。確定的な副次的エンドポイントに関して5％レベルの全体的なタイプIの誤差を制御するために、階層的な試験手順を用いた（補足データにおける統計的分析の詳細）。

ログリンク機能を有する負の二項モデルおよび低血糖症エピソードが治療として緊急であるとみなされる期間の対数を、治療 - 緊急症候群またはBG-確認症候性低血糖症エピソードの数を分析するために使用した。地域を固定係数とする。低血糖症のリスクと低血糖症のリスクを、治療および固定因子としての領域を含む対数リンクを有する一般化線形回帰モデルを用いて分析した。
構造化されていない共分散行列を有する反復測定のための混合モデル（MMRM）は、固定因子としての治療、来院、および領域ならびに共変量としての対応するベースライン値を含む連続的な確認および補助的な2次エンドポイントに使用された。訪問とすべての因子と共変量との間の相互作用もモデルに含まれていた。インスリン用量は、化合物対称共分散マトリックスを用いて分析し、追加の共変量としてのスクリーニング時にIGlar U100用量を含めた。

一次および確認二次分析の堅牢性を評価するために、参照に基づく複数の帰属を含む多くの感度分析を実施した（補足表5）。

モデルは、治療、領域、時間（9ポイントプロファイル内）、および治療と時間との相互作用および時間と領域の間の相互作用を含んだ。患者内の測定値が化合物対称共分散行列を用いて相関していると仮定したランダム効果としての固定因子および患者を想定。
応答因子のエンドポイントは、固定因子としての処置および領域およびベースライン体重を伴うまたは伴わないベースラインHbA1cをロジスティック回帰モデルを用いて共変量として分析した。不足している応答データは、体重の確認的な2次エンドポイント変化の有無にかかわらず、ベースラインからのHbA1cの主要なエンドポイント変化のMMRM分析から帰された。 AEは記述的に要約された。

結果

患者

全体で672人の患者がスクリーニングされ、506人が無作為化され、99.2％の患者がIDegLiraに、98.0％が無作為化されてベーサルボーラスに試験が完了した。さらに、IDEGLiraおよびbasal-bolusによる治療の26週間を94.4％および91.7％が完了しました（図1）。ベースラインの特徴は、2つのアーム間で類似していた（表1）。

図1

患者の内訳。治療完了者は、無作為化治療の早期完全中止なしに第26週の来院を完了した患者である。トライアルコンプリータは、治療完了者であり、早期中断後に第26週の来院を完了した患者である。

一次エンドポイント

26週間の治療後、平均HbA1cは、IDegLiraを用いた試験（EOT）終了時にベースライン時の8.2％（66mmol/mol）から6.7％（50mmol/mol）に減少し、8.2％％（50mmol/mol）をベーサルボーラスで補充した。 IDegLiraとベーサルボーラスの非劣性を確認すると、推定治療差（ETD）は-0.02％（95％CI -0.16,0.12）（-0.2mmol/mol [95％CI -1.7,1.3]）であった（図2A）（P <0.0001）。合計で、489人の患者（それぞれIDegLiraおよびbasal-bolus群の244および245人）が一次解析に寄与した。事前計画されたすべての感度分析は、一次分析（補足表5および6および補足図2）と一致した。

図2

（B）、体重変化（C）、1日総インスリン用量（D）、FPG（E）、および9ポイントSMPGプロファイル（F）の結果を示す。 A：FASに基づく誤差バー（SEM）による平均観察値。 B：SASに基づく平均累積頻度。重度またはBGで確認された症候は、ADA分類に従って重症であるか、血糖値<3.1mmol/L（<56mg /dL）によって確認され、低血糖に矛盾する症状を示すエピソードを表す。 C：MMRMを使用して、FASに基づいたエラーバー（推定LSMeanのSE）を持つ最小2乗平均（LSMean）値。 D：SASを基準としたエラーバー（SEM）による平均観察値。 E：FASに基づく誤差バー（SEM）による平均観察値。 F：FASに基づく誤差バー（SEM）による平均観察値。 * EOTの統計的に有意な差異は、IGlar U100 + IAsp対IDegLiraを意味する。

確定セカンダリエンドポイント

26週間の治療期間中、IDegLira患者の19.8％は、1つ以上の重症またはBGが確認された症候性低血糖症状を経験したのに対し、52.6％はベーサルボーラス治療を受け、IDegLiraのベースラインボーラスと比較して61％リスク比0.39 [95％CI 0.29,0.51]、P <0.0001）。 IDegLiraの患者は、全部で975のエピソードを経験したベーサルボーラス患者（PYEあたり8.17エピソードの割合）と比較して合計129エピソード（患者曝露年[PYE]あたり1.07エピソードの割合）を経験した。これは、IDegLira対ベーサルボーラス（推定速度比0.11 [95％CI 0.08,0.17]、P <0.0001）の重症またはBG確認の低血糖症エピソードの89％ボーラス。図2Bは、無作為化からEOTまでの累積低血糖症率の増加する発散を示す。深刻な低血糖のエピソードは、治療期間（3つのエピソード）の間、IDEGLiraの患者の1.2％において、PYE当たり0.03エピソードの割合で、ベースボーラス（10エピソード）の患者の1.6％に対してPYEあたり0.08エピソードの割合で発生した。 IDegLiraで重度の低血糖のリスクが34％低く（推定リスク比0.76 [95％CI 0.17,3.335]、P = 0.7173）、72％低い（推定速度比0.28 [0.04,1.98]、P = 0.2034）ベーサルボーラスと比較して。 26週間の治療期間中、観察された平均体重は、IDegLiraが87.2kgから0.9kg減少し、ベーサルボーラスで2.6kg増加し、88.2kg（ETD3.6kg [95％CI -4.2、-2.9]、P <0.0001 ）（図2C）、IDegLiraのベーサルボーラスに対する優位性が確認された。

基準に基づく複数の帰属を含む、事前に計画されたすべての感度分析は、確認分析（補足表5および6および補足図2）からの結論と一致していた。

補助二次エンドポイント

総一日インスリン用量は、IDegLiraおよびベーサルボーラス（ETD -44.5単位[95％CI -48.3、-40.7]、P <0.0001）でそれぞれ40および84単位の平均EOT用量に増加した（図2D）。ベーサルボーラスによる平均基礎インスリン用量は、1週目の34単位からEOTで52単位まで増加したのに対して、IDegLira（40単位脱グルテック/ 1.44 mgリラグルチドに相当）（ETD-12.6単位[95％ CI -14.9、-10.3]、P <0.0001）。 EOTにおけるベーサルボーラス腕における総1日ボーラスインスリン用量は、32単位のボーラスインスリンであった。 26週間の治療後、IDegLiraの86人の患者が50単位の最大投与量であり、週26の平均HbA1cは7.0％（53mmol/mol）であった。これらの患者の57％がHbA1c <7.0％（53mmol/mol）を達成し、26週目の平均HbA1cは6.4％（46mmol/mol）であった。 IDegLiraのHbA1cが5.0未満で7.0％を達成しなかった患者は、26週目に平均HbA1cが7.8％（61mmol/mol）であった。

26週目までに、basal-bolus患者の約90％が1日1回の基礎注射（補足図3）対1日1回のIDegLira単回注射を含む、1日あたり少なくとも3回のインスリン注射を行ったと報告した。

IDegLira患者は、ベースラインボーラスと比較して、夜間低血糖の割合が低かった。 26週間の治療期間中、IDegLira患者の4.8％は、PYEあたり0.13エピソードの割合で1回以上の夜間重症またはBG認定の低血糖症エピソード（16エピソード）を摂取したが、ベーサルボーラス患者の19.4％（198エピソード）をPYEあたり1.66の割合で支払う。 IDegLira対ベーサルボーラス（推定リスク比0.25 [95％CI 0.13,0.45]、推定速度比0.08 [95％CI 0.04,0.17]）は、夜間低血糖のリスクが75％低下し、92％ <0.0001）。 IDegLiraの患者は、夜間の重度の低血糖のエピソード対基礎的なボーラスの腕の1つのエピソードを経験した患者はいなかった。

各治療群の患者の類似割合は、HbA1c <7.0％（53mmol/mol）：IDegLiraでは66％、ベーサルボーラスでは67％を達成した（図3）。同様に、IDegLiraおよびbasal-bolus患者の49.6％および44.6％は、HbA1c≦6.5％（48mmol / mol）（ETDは両方の標的について統計学的に有意ではない）を達成した（補足図4）。治療の最後の12週間に低血糖発作のない3倍複合HbA1c標的（<7.0％[<53mmol/mol]）に達し、IDegLira対ベーサルボーラス（オッズ比[OR] 10.39 [95％ CI 5.76、18.75]、P <0.0001）（図3）。 26週間の治療および体重増加を伴わない低血糖エピソードを伴わないHbA1c標的の7％（53mmol/mol）のオッズ比は、IDegLira対ベーサルボーラス（OR 12.56 [95％CI 6.46,24.45]、P <0.0001）図3）。

図3

第26週にHbA1c <7.0％（53mmol/mol）の複合転帰を達成した患者は、ロジスティック回帰に基づいている。 NS、有意ではない。 * IDegLiraのために統計的に有意である。 †治療の最後の12週間のエピソードに基づいて重度またはBGで確認された症候性低血糖症。 •患者の全26週間の治療（事後分析）中の低血糖発作に基づいて、重度またはBGで確認された症候性低血糖症。

観察された平均FPGは、ベーサルボーラス（ETD -0.31mmol/L [95％CI -0.67,0.05]、P = 0.0936）で、IDegLiraが2.4mmol/Lおよび1.9mmol/L減少した（図2E）。
9ポイントのSMPGプロファイルは、すべての時点（図2F）で両方の治療で減少したが、IDegLiraよりもベーサルボーラスでは大幅に減少した。 9ポイントのSMPGの平均値は、IDegLiraで9.7から7.2mmol/Lに、ベーサルボーラスで9.7から6.6mmol/Lに減少した（ETD 0.57mmol/L [95％CI 0.31,0.83]、P <0.0001; inベーサルボーラスの好意）。基礎 - ボーラスインスリン治療は、術後、夕食、夕食後および就寝時のSMPG測定値が統計的に有意に低かった（図2F）。平均食餌増量は、3つの食事の両方で両腕で減少したが、夕食時のベーサルボーラスの方が統計的に有意に異なっていた（ETD 0.49mmol/L [95％CI 0.06,0.92]、P=0.0261）。

臨床観察と臨床検査値

IDegLira（-4.5mmHg）対ベーサルボーラス（-1.2mmHg）のETD -3.70（95％CI -5.68、-1.72）、P = 0.0003の平均収縮期血圧のより大きな低下が観察されたが、統計的に有意な拡張期血圧の変化の点で2つのアーム間に差が観察された。ベーサルボーラス（1.3bpm）に対してIDegLira（3.5bpm）（ETD 2.73 [95％CI 1.30,4.16]、P=0.0002）の心拍数の増加にはより大きな差があった。 2つの腕の間では、脂質プロファイルのパラメータが小さい（統計的に有意差はなかった）（補足表8）。

有害事象

AEは両治療群で同様の割合で発生した：IDEGLira患者の59.1％、PYE当たり4.1事象対基礎PLSの3.5事象の割合でベーサルボーラス患者の56.9％（補足表7）。大部分のAEは無害であり、事象のクラスタリングはなかった：それぞれIDegLiraおよび基礎 - ボーラスを有する13人および11人の重度のAE（補足表7）。致死的AEはなかった。 IDegLiraを有する最も一般的なAEは吐き気であり、11.1％対1.6％の患者が1つ以上の事象を報告するベーサルボーラス投与であった。すべての時点で、報告された悪心率はいずれの処置群でも<3％であった（補足図5）。ベーサルボーラスの最も一般的なAEは鼻咽頭炎であり、IDegLira患者の11.9％対4.8％が1つ以上の事象を報告した。不安定狭心症として確認された、IDegLira腕に有害な心血管イベントが確認されました。 IDegLiraを有する良性新生物（結腸直腸ポリープ）が確認され、基礎 - ボーラス上に新生物は確認されなかった。この試験では、膵炎または甲状腺疾患または主要な心血管イベントの確認された事象はなかった。

結論

これは、基礎インスリンとGLP-1RAの固定比の組み合わせをベーサルボーラスと比較するこれまでの唯一の試行である。 1日1回または複数回の毎日の注射で、IDegLiraはHbA1c低下に関してはベーサルボーラスより劣らず、制御不能BGを有するIGlar U100およびメトホルミン患者の低血糖症率および体重変化に関して統計的に優れていた。

他の試験では、別々に与えられたインスリンとGLP-1RAの組み合わせが検討されている。 BEGIN：VICTOZA ADD-ON試験では、別々の注射でリラグルチドをデュルデルデクに添加すると、減量と低血糖のリスクが低下したため、1回の食事でのHbA1cの減量と脱グルテックのIAspの追加が有意に大きかった（19）。 1週間に1回のアルビグルチドをIGlar U100に添加すると、IGlar U100および食物インスリンlisproと同様のHbA1c低下が起こり、体重減少および低血糖のリスクが減少した（9）。これらの結果はこの試験でも反映されています。さらに、一定の組み合わせでは、1回の注射（ベーサルボーラスアームでは≦5）と吐き気の発生率が低いだけで、IDegLiraの用量を別々の注射とは対照的にゆっくりと滴定できる可能性が高い9,19）。

インスリン節約効果は、IDegLira対ベーサルボーラスで示された。患者は同様のHbA1c低下を達成し、1日の平均投与量は基礎インスリンの約13単位未満であり、IDegLiraの総投与量は約45単位未満であった。

効果的なグルコース低下療法であるにもかかわらず、ベーサルボーラス治療は、他の糖尿病治療と比較して、低血糖の割合が高い（20）。IDegLiraは同様のHbA1c低下をもたらしたが、basal-bolusより統計的に優れていることが確認され、重症またはBGが確認された症候性低血糖発症率が89％低く、夜間低血糖率が92％低下した。低血糖症の累積発症率の顕著な差は、治療期間の初期に注目され、無作為化およびEOTへの継続的な発散における2つの曲線の間の即時の分裂を伴った。この差は、IDegLiraを用いた1日総インスリン用量の低下によって説明される可能性が高い。 IDegLira（7）のGLP-1RA成分によって促進されるグルコース刺激インスリン分泌は、低BG（21）のリスクを低下させる。 IGlar U100に対するデグルデクによる低血糖の割合が低い（22）。

体重増加は、ベーサルボーラス治療を開始する際のもう一つの関心事であり、インスリンの投与量を増やすことで体重増加が促進される（3,6）。ここで、IDegLiraは、体重の変化に関して基礎的ボーラスより統計的に優れていることが確認された。これは、インスリンによる体重増加のリスクを軽減するリラグルチドの減量およびインスリン節約効果によるものと考えられる（3）。

この試験では、予期せぬ安全性や忍容性の問題はなく、安全性プロファイルは以前のDUALや単成分試験の結果に基づいて予測されていた（リーダーのLiraglutide効果と糖尿病治療：心血管結果の評価-A長期評価）およびDEVOTE（心血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者のインスリンデグルデックとインスリングラルギンの心血管安全性を比較する試験）の心臓血管アウトカム試験（23,24）。

この試行の主要は限界は、AEやその他の結果の報告に影響を与えた可能性のあるオープンラベルデザインであった。しかし、患者に容認できない負担と見なされたIDegLiraによる追加のプラセボ注射を避けることが必要であった。

トライアルデザインとは、IGlar U100を継続したベーサルボーラスで治療した患者を意味し、IDegLiraで治療した患者はIGlar U100から基礎インスリンとしてデグルデクに移行した。異なる基礎インスリンの比較は、それらが異なる薬物動態特性を有するので、制限として見なされ得る（25）。特に、デグルデクは、HbA1cの低下に関してIGlar U100と同様の有効性を有する（24）。しかし、IGlar U100は研究デザイン時に最も処方された基礎インスリンであったため、選択された比較器であった。

さらに、この試験では、現在のガイドラインよりも厳しい滴定ターゲットを使用した。 IAspを用いた食前のSMPG（4.0-6.0 mmol/L [72-108 mg / dL]）の滴定目標は、ADA推奨の目標である4.4-7.2 mmol/L（80-130 mg/dL）（20）よりも低かった。このように、より多くの線量の食前のインスリンがこの試験で使用されており、腕間のEOTでの1日総インスリン用量、体重および低血糖の差に寄与している可能性がある。それにもかかわらず、空腹時の治療目標がADAが推奨する目標よりも低かった場合、IDegLiraとベーサルボーラスとで同様の有意な夜間低血糖の低下が観察されたが、治療アーム間のEOTにおけるFPGレベルに差はなかった。

インスリン注射の回数が増えるにつれてコンプライアンスが低下する現実の世界よりも、薬物投与の服薬遵守率が高い可能性がある（26）。この試験には、基本比較の選択、特定の食事プランの選択、オープンラベルデザインなどの現実的な機能が含まれている。結果が臨床現場で再現されているかどうかを判断するためには、実際の研究が必要だ。

結論

IDegLiraは、腎障害のない20-50単位の基礎インスリンおよび7.0-10.0％のHbA1cレベルの2型糖尿病患者の非劣性血糖コントロール対ベーサルボーラスの効果的な強化オプションを提供する。 IDegLiraは、基礎的なボーラスと比較して、より少ない注射、食事とは無関係の用量、1日の総インスリン用量の減少、モニタリングの減少、体重減少、および低血糖症の発生率低下という代替的な耐容性の高い治療法を提供する。この選択肢は、現在、多くの患者に血糖コントロールの不良を残す慣性を克服するのに役立つかもしれない。

船橋市の糖尿病内科においても、xultophyが認可され次第ご紹介したい。