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Linagliptinとメトホルミンで血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者にEmpagliflozinをAdd-onした時の24週のランダム化二重盲検平行群間比較試験

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Linagliptinとメトホルミンで血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者にEmpagliflozinをAdd-onした時の24週のランダム化二重盲検平行群間比較試験

empagliflozin

empagliflozin

Empagliflozin as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Linagliptin and Metformin: A24-Week Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trial

Linagliptinとメトホルミンで血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者にEmpagliflozinをAdd-onした時の24週のランダム化二重盲検平行群間比較試験

目的
linagliptinとメトホルミンで血糖管理不良の2型糖尿病患者に対し、empagliflozinまたはプラセボを上乗せした時の効果と安全性を評価

調査計画と方法
維持用量のmetforminを投与されていながらHbA1c8.0%~10.5%の患者にlinagliptin 5mgを非盲検下で割り付け、16週間投与(n=606)。
その後、それでもなおHbA1c7.0%~10.5%の患者に、ランダム化ダブルダミー二重盲検下でempagliflozin 10mg(n = 112)、empagliflozin 25mg(n = 111)またはプラセボ(n = 110)を24週投与。
すべての患者は、metforminとlinagliptin 5mgの投与を続けた。
主要評価項目は、24週の二重盲検治療の後のHbA1cのベースラインからの変化量であった。

結果
24週後、empagliflozin群(ベースラインのHbA1c7.96 – 7.97%)は、プラセボ群と比較し、HbA1cを有意に低下させた;それぞれ(両方のP < 0.001)、empagliflozin 10と25mg対プラセボによるベースラインからの変化の補正平均差異は、-0.79%(95%CI‒1.02、‒0.55)(28.63mmol/モル[‒11.20、‒6.07mmol/モル])と-0.70%(95%CI‒0.93、‒0.46)(27.61mmol/モル[‒10.18、‒5.05mmol/モル])であった。
空腹時血漿グルコースと体重は、両方のempagliflozin群対プラセボ(すべての比較のためのP < 0.001)で有意に減らされた。プラセボの投与を受けた患者は、empagliflozin 10と25mgより多くの有害事象を報告した。(それぞれ、68.2%、55.4%と51.8%)

結論
linagliptin 5mgとメトホルミンにEmpagliflozinを24週間追加投与すると、プラセボと比較し血糖管理と体重を改善し、かつ、忍容性が高かった。
メトホルミンは、食事・運動療法で血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者のための第一選択薬として推奨される。
最初のうちは効果的であるが、2型糖尿病が進行する(1,2)につれて、メトホルミンによる単独治療は血糖管理を維持するのにしばしば失敗する。metformin単独療法で血糖コントロール不良の場合、追加的な治療が必要とされる(1)。しかしながら、メトホルミンに上乗せする際、FDAとEASDのガイドラインに則って忍容性(特に体重増加と低血糖)を考慮すると、
どの薬剤が最適なのかを示すrecommendationsがない。
ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)抑制薬は、metformin単独療法(1,3)血糖コントロール不良な2型糖尿病患者に対して、secondline治療の選択肢の1つとして推奨されている。Linagliptinは、強力かつDPP-4に対して選択的なDPP-4抑制薬(4)である。2型糖尿病(5)患者を対象とした第III相臨床試験において、メトホルミンによる治療にlinagliptin 5mgを24週間追加投与した結果、低血糖のリスクが低く、体重増加なしで血糖管理を改善し、忍容性が高かった。
Empagliflozinは、強力かつ選択的なsodium–ブドウ糖共輸送体2(SGLT2)抑制薬である。第3相試験では、empagliflozin単独療法または既存の治療に対するempagliflozinの24週間の追加投与は、血糖管理と体重の臨床的に関連した改善と関係していた。そして、それは76週後(血圧(血圧)(6–12)の減少と同様に)まで支持された。
Empagliflozinは忍容性が高く、低血糖(6–12)の低リスクと関連した。さらにまた、プラセボ(13)と比較して、EMPA-REG OUTCOME試験でempagliflozinを投与された、高い心血管リスクの2型糖尿病患者は、「主要複合心血管イベントと判定された3P-MACE(心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死性脳卒中による死亡)のいずれかで最も早い初回発現までの期間」で低い率を持った。SGLT2抑制薬は2型糖尿病患者のための推奨された第二選択or第三選択治療の選択肢の1つである、そして、DDP-4抑制薬とメトホルミンを使ったSGLT2抑制薬の組合せは(3)を推薦される。

2型糖尿病患者に対し、linagliptin 5mgとメトホルミンを16週間投与後、プラセボまたはempagliflozin 10mgと25mgを追加投与した時の有効性と安全性を評価するために、本研究は行われた。

調査計画と方法
24週、第III相、無作為化ダブルダミー二重盲検並行群間比較試験、 登録期間は、2013年3月~2015年3月まで、10カ国(オーストラリア、ブラジル、カナダ、フランス、韓国、ニュージーランド、ノルウェー、スペイン、台湾と米国)の90の地域で実施
臨床試験プロトコルは、施設内倫理委員会(独立倫理委員会と関与している中心の権限のある当局)の承認を得た。
すべての参加者は、書面でのインフォームドコンセントを提供した。
試験は、clinicaltrials.gov(臨床試験登記。NCT01734785番)で登録された。

試験デザイン
対象は、2型糖尿病と診断され、18歳以上の成人でHbA1cは8.0%以上10.5%以下、食事と運動療法後、12週間は指示された維持用量を変更せず、その後、メトホルミン1,500mg/日以上または最大耐用量または最大量(地域の基準に従う)を投与したにもかかわらずHbA1c8.0%~10.5%、BMI45kg/㎡以下の患者。

metforminとlinagliptin 5mgで治療を受けている患者は、同意取得前16週間はmetforminとlinagliptin 5mgの用法・用量を変更していないこととした。
スクリーニング時に適格と判断された患者は、1週間のプラセボ導入期間を完了したあとに治験薬を投与された。同意取得前16週間はmetforminとlinagliptin 5mgの用法・用量を変更しておらず、(1週間のプラセボ導入期間を完了した後)HbA1c7.0%~10.5%と測定された適格性/除外基準を満たした患者は、(1:1:1)の割合で二重盲検ダブルダミーでempagliflozin 10mg/linagliptin 5mgまたはempagliflozin 25mg/linagliptin 5mgの単一ピル組合せ、または、linagliptin 5m+プラセボに割り付けられた。
そしてその全てが24週間、維持用量のメトホルミンに上乗せ投与された。

ランダム化は第三者を介したウェブ応答システムを用いて行われ、非盲検下のlinagliptin 5mgとメトホルミンによる16週間の治療後、HbA1c8.5%以上か8.5%以下かによって層化され;
eGFR90mL/min/1.73 m2以上か60–89mL/分/1.73m2によって階層化され;そして、地域(ヨーロッパ[オーストラリアとニュージーランドを含む]、アジア、北アメリカとラテンアメリカ)によって階層化された。錠剤は、1日1回朝服用されることになっていた。

除外基準は、「盲検下で12週、OHA(メトホルミン以外)による治療で血糖コントロール不良(夜間絶食下(早朝空腹時)血糖値270mg/dl)、2回目の測定によって確認される」;
「二重盲検下で試験薬とメトホルミン以外のOHAによる治療で、eGFR 60 mL/min/1.73 m2以下」
「遺伝ガラクトース不耐症」;
「同意より前の3ヵ月以内の急性冠症候群」、
「過去2年間以内に脳卒中または一過性脳虚血発作または肥満手術予定」;そして、「同意より前の3ヵ月以内の抗肥満薬による治療」

早朝空腹時血糖値270mg/dl以上でレスキュー治療を受けた患者は非適格
二重盲治療期間の間に、夜間絶食下(早朝空腹時)血糖値270mg/dlの場合、救済療法が開始されることができ、
試験にとどまる為の血糖値【0~6週】:早朝空腹時血糖値15.0mmol/l(270mg/dl)以下
【6–12週】:早朝空腹時血糖値13.3mmol/l(240mg/dl)以下
【12–24週】:早朝空腹時血糖値11.1mmol/l(200mg/dl)以下、この血糖値を、少なくとも1回の測定によって確認されなければならなかった。
FPGがこれらの血糖値より高値になると、医師の判断により増量された。しかしながら、DPP-4阻害薬、GLP-1RAとSGLT2阻害薬の使用は、許されなかった。
低血糖の場合、Background metforminの用量を減らす指示が出される。

エンドポイントと評価
主要エンドポイントは、Linagliptinとメトホルミンに上乗せ投与されたEmpagliflozin10mg群、25mg群、プラセボ群の24週後のHbA1cの平均変化量。
キー副次的エンドポイントは、空腹時血漿グルコース(FPG)のベースラインからの変化量と24週後の体重であった。付加的なエンドポイントは、24週後にHbA1c,7.0%の患者、かつ、24週後の収縮期血圧(SBP)のベースラインからの変化量と拡張期血圧(DBP);そして、HbA1c、FPG、体重、SBPとDBPの推移。
有効性エンドポイント(HbA1c、FPG、体重、SBP、DBPの変化)は、16週後にも評価された。

安全性評価は、バイタルサイン、臨床検査値パラメータと有害事象。(AE;薬制御活動のための医学辞典による好ましい条件を使用して[MedDRA]バージョン17.1)。治験下で発現した有害事象は、試験薬の最後の用量の後で、最高7日後までに発症ですべてのイベントを含めた。
低血糖AEは、3.9 mmol/l(70mg/dl)のグルコース血漿濃度によりイベントと定義および/または援助を必要とすること。
尿路感染(UTI)と整合したイベント、性器感染と整合したイベント、過敏性反応、膵臓炎と糖尿病ケトアシドーシス(AEレポートによってあらかじめ定義された検索カテゴリー(研究者によって、自発的に報告されるAE)から同定された、79、88、236、18、3のMedDRA参照)も、評価された。

統計解析
有効性解析は二重盲検と非盲検の別々を考慮しなかった。
有効性は(FASs:治験薬を少なくとも1回投与され、ベースラインのHbA1c値、および投与期間中1回以上のHbA1c値が測定された患者で解析)で分析された。そして、それは治療期間ごとに別に定義された。
非盲検期間の間、非盲検FASsは、非盲検治療の一つ以上の用量を受けた、そして、非盲検期間(非盲検期間の16週後にだけ予定されているそのHbA1c measurementwasを示す)の間に前処置HbA1c測定と少なくとも1つの治療に関するHbA1c測定をしたすべての患者から成った。二重盲検期間の間、FASは、二重盲期間の間に試験薬の1つのor more用量を受けた、そして、二重盲期間の間にベースライン(二重盲検治療に対するランダム化の前に)と少なくとも1治療に関するHbA1c測定をしたすべての患者から成った。

安全性は、非盲検期間(1週間のplacebo-アドオン期間を含む)と二重盲検を考慮しない期間(すなわち、それぞれ非盲検および二重盲検を考慮しない治療の一つ以上の用量を受けている患者)の間治療を受けるセットで別に評価された。

主要エンドポイントは、頻回のメジャー(MMRM)が観察された症例(OC)を使用しているFAS(治験薬を少なくとも1回は投与され、ベースラインのHbA1c値、および投与期間中1回以上のHbA1c値が測定された患者)で接近する制限された最大の見込み・可能性–ベースの混合モデルを使用して分析された。
救済療法の開始の後観察される値は、失敗することにセットされた。モデルは、線状共変量と治療(一定の効果としての治療によるベースラインeGFRカテゴリー(90ドルまたは,90 mL/min/1.73 m2)、領域、訪問と訪問)としてベースラインHbA1cを含んだ。
付加的な線状共変量として問題のエンドポイントのためのベースライン値で、キー副次的エンドポイントと持続性付加的な終了pointswereは、主要エンドポイントのために述べられるMMRMモデルを使用することを分析した。
週24のHbA1c応答者エンドポイントは、失敗非難と考えられるnoncompletersでロジスティック回帰を使用して分析された。
HbA1c、FPGと体重のベースラインからの変化の感度分析は、失ったデータを帰するために最後の観察進められたアプローチを使用しているFASでANCOVAモデルを使用して行われた。救済療法の開始の後のすべてのデータは、失敗することに設定された。
モデルは、線状共変量と治療(ベースラインeGFRと一定の効果としての領域)としてベースラインHbA1cと問題のエンドポイントのベースライン値を含んだ。

図1―は、流れを検討する。非盲検および二重盲治療期間の間に、患者はメトホルミン背景治療の安定した用量を受けなければならなかった。*Patientsには、満たされない複数の包含/除外基準がある可能性があった;非盲検linagliptin 5mgとメトホルミンに対する付加治療としての†。

初期およびキー副次的エンドポイントのための治療効果の帰無仮説は、0.05で1型エラーの全体の確率を制御するために、階層的に検証されなかった:HbA1c、それからFPG、それから体重。エンドポイントごとに、empagliflozin 25mg対プラセボの優位性は最初に検査された。そして、empagliflozin 10mg対プラセボが続いた。関連した帰無仮説と階層のすべての前の帰無仮説が0.05のレベル(2つはいばった)で拒絶される場合、エンドポイント/比較ごとの優位性の確証する請求はなされることができるだけである。
二重盲期間の間の脂質パラメータのベースラインからの変化を除いて、安全分析は記述的だった。そして、それは救済療法の開始の後値を含むOCを使用して治療を受けるセットでMMRMを使用して分析された。

群がHbA1c変化frombaseline betweenempagliflozinとプラセボの0.55%の治療差異を検出する90%の力、1.1%のSDを仮定することと成熟前の二重盲検治療中断率を提供することを要求された無作為の二重盲検治療当たりの111例の患者のサンプルサイズ;7%。

結果
本試験の患者集団
合計606例の患者は非盲検linagliptin 5mg(治療を受けるセット)を投与された。そして、その人の、564は非盲検FASから成った。全体で、117例の患者(20.7%)は、linagliptin 5mgで16週の非盲検治療の間、HbA1cレベル,7.0%の血糖目的に達して、二重盲検治療の資格がなかった;これらの患者は、224の「他の」早まった中断のthemajorityを図1に含んだ。他の早まった中断の他の大きな理由は、二重盲治療期間の間達している必要な患者数のため、あった。

二重盲検を考慮しない治療期間に入った333例の患者のうち、治療を受けるセットは332例の患者から成った、そして、FASは327例の患者(図1)から成った。
性、人種と体重を除いて、二重盲検FAS(治療薬をすくなくとも1回投与され、ベースラインのHbA1c値、および投与期間中1回以上のHbA1c値が測定された患者)のベースライン実態的人口統計学と特徴は、治療群の間にバランスが保たれた;平均ベースラインHbA1cレベルは、7.97%(64mmol/モル)(表1)であった。openlabel FASの前処置実態的人口統計学と特徴は、補助表1で示される;平均前処置HbA1cは、8.95%(74mmol/モル)であった。

有効性
平均HbA1cを有意に低下する二重盲検治療期間、empagliflozin 10と25mgの間、
プラセボ(図2A)と比較して24週のベースライン。それぞれ(両方のP、0.001)、empagliflozin 10mgと25mg対プラセボによるHbA1cのベースラインからの変化の補正平均差異は、-0.79%(95%CI 21.02、20.55)(28.63mmol/モル[211.20、26.07mmol/モル])と-0.70%(95%CI 20.93、20.46)(27.61mmol/モル[210.18、25.05mmol/モル])であった。有意により多くの患者は、プラセボ(図2B)と比較して、empagliflozinで週24にHbA1c ,7.0%(53 mmol/mol)に到達した。
HbA1cの変化は、図3に時間とともに示される。

有意に低下するEmpagliflozin 10と25mgは、週24(二重盲治療期間)に、ベースラインからプラセボ(図4AとB)と比較して、FPGと体重を意味する。FPGと体重の変化は、補助図2に時間とともに示される。HbA1c、FPGと週24の体重のベースラインからの変化の感度分析は、初期分析(補助表2)の結果と整合していた。

図2―有効性パラメータ:HbA1c。A:週24(OCを使用しているFASのMMRM)のHbA1cのベースラインからの変化。B:週24(NCFを使用しているFASのロジスティック回帰分析)にHbA1c ,7.0%(53 mmol/mol)に及んだベースラインのHbA1c $7.0%(53ドルのmmol/mol)を有する患者。
データは、補正平均6 SEまたはパーセンテージである。n、週24のデータによる患者数。
治療の違いとオッズ比(ORs)は、プラセボと比較してempagliflozinとして示される。

週24のSBPとDBPのベースラインからの平均減少は、empagliflozinで二重盲治療期間の間のプラセボより数値的に高かったが、統計的に有意でなかった(補助図1AとB)。

非盲検治療期間の間に、前処置HbA1cレベルからの平均値の減少は、linagliptin 5mgとメトホルミン(図3)の投与を受けた患者で、週16に観察された。
前処置FPGレベルからの平均値の減少(補足の
図2A)、体重(補助図2B)、SBP(補助図1C)とDBP(補助図1D)は、週16にも観察された。

安全性
二重盲治療期間(1を有する患者の比率)の間に
以上、AEはプラセボ群でよりempagliflozin群で低かった
(表2)。強度の各治療群weremild ormoderateの大部分のイベント。
厳粛なAEを有する患者の比率は、プラセボ群(表2)でよりempagliflozin群で低かった。中断に至っているAEは、4例の患者で報告された:empagliflozin 10mg.の投与を受けたプラセボと2例の患者(1.8%)を迎えている2例の患者(1.8%)確信的な低血糖AE(血漿ブドウ糖は、#3.9を評価する、mmol/lはおよび/または援助を必要とする)は、4例の患者で報告された:
empagliflozin 25mg(whomrequired援助の1つ)の投与を受けたプラセボと3例の患者(2.7%)を迎えている1例の患者(0.9%)。
UTIと整合したイベントは、プラセボを投与されている8例の患者(7.3%)、empagliflozin 10mgを投与されている8例の患者(7.1%)とempagliflozin 25mgを投与されている4例の患者(3.6%)で報告された;
これらのイベントは、各群(表2)の男性患者より大きい女性の比率で報告された。性器感染と整合したイベントは、プラセボを投与されている2例の患者(1.8%)、empagliflozin 10mgを投与されている2例の患者(1.8%)とempagliflozin 25mgを投与されている5例の患者(4.5%)で報告された;これらのイベントは、各群(表2)の男性患者より大きな女性の比率で報告された。膵臓炎または糖尿病ケトアシドーシスの報告が、なかった。過敏性reactionswereは、プラセボを投与されている2例の患者(1.8%)、empagliflozin 10mgを投与されている3例の患者(2.7%)とempagliflozin 25mg(表2)を投与されている5例の患者(4.5%)で報告した。

非盲検期間の間のAEは、補助表3で示される。全体で、患者の48.8%は、一人以上のAEを経験した。大部分のイベントは、強度で軽度または中等度だった。厳粛なAEは18例の患者(3.0%)で報告された、そして、中断に至っているAEを有する患者の比率は低かった。

時間とともに3―をHbA1cと想像する(OCを使用しているFASのMMRM)。データは、linagliptin非盲検データを除いて、調整の済んでいない平均である補正平均6 SEである。n、週24のデータによる患者数。

確認される
低血糖AEは、4例の患者(0.7%)で報告された、その人のいずれでないrequiredassistance。UTIと整合したイベントは30例の患者(5.0%)で報告された、そして、また、これらのイベントは男性患者より大きい女性の比率で報告された。2例の患者(0.3%)は、イベントを性器感染と整合したようにした。
膵臓炎または糖尿病ケトアシドーシスの報告が、なかった。過敏性反応は、19例の患者(3.1%)で報告された。

倍を考慮しない治療期間の間の検査室測定のベースラインからの変化は、補助表4で示される。プラセボと比較して、平均ヘマトクリットの増加とベースラインからの平均血清尿酸の減少はempagliflozin(両方の用量)の投与を受けた患者で観察された。
eGFRとクレアチニンに対する尿アルブミン比率の平均ベースラインからの変化は、治療群全体で小さかったおよび類似していた。電解質レベルの臨床的に意味がある変化が、少しの治療群の中にもなかった。週24に、小さい増加が、empagliflozin 10と25mg対プラセボで平均総コレステロール、高密度リポ蛋白質コレステロールとLDLコレステロールの中にベースラインからあった。差は、empagliflozin 10と25mg対プラセボで平均トリグリセリドでベースラインからの変化にみられなかった。

非盲検治療期間の間の検査室測定における変更は、補助表5で示される。

結論
この第3相試験は、付加治療としてプラセボと比較してempagliflozinの有効性と安全性を評価される
血糖管理が成し遂げられなくて/linagliptinとメトホルミンで維持されなかった2型糖尿病患者。
24週間のempagliflozin 10と25mgによる治療は、単独でlinagliptin 5mgとメトホルミンで16週の治療の後不十分におさえられた2型糖尿病患者で、プラセボと比較して平均HbA1c、FPGと体重の統計的に有意なおよび臨床的に関連した改善と関係していた。empagliflozin 10mgで24週後に,7.0%のHbA1cに及んだベースラインのHbA1c $7.0%を有する患者の比率は、それの2倍以上linagliptinとメトホルミンに対するアドオンとしてプラセボで、linagliptinとメトホルミンに対するアドオンとして、プラセボと比較してempagliflozin 25mgでほぼ2倍になった。

予想外に、尿ブドウ糖排出の用量依存的増加とHbA1cレベルの用量依存的な減少が第I相/II試験(14–16)で報告された場合であっても、empagliflozin 10と25mgによる平均HbA1cの減少は本研究の点で同様だった。

empagliflozin治療による体重減少は第3相試験(6–12)からデータと整合していて、ありそうな与えられるべきものである、第一に、増加した尿ブドウ糖を経たカロリーの喪失にとって、排出はempagliflozin(17)と関連したが、linagliptinは体重ニュートラル(5,18)であると考慮される。体重増加が減少した治療満足感と健康関連生活の質(20)を伴う、体重減少または回避している体重増加は患者(19)にとって重要である。

本研究の間、適度の減少が、プラセボと比較して両方のempagliflozin治療群の中に週24に平均SBPベースラインからの変化にあった。
しかしながら、本研究は対照に降圧剤の使用における変更として役立たなかった。そして、それは血圧に関して観察される効果に影響を与える可能性があった。SBPの統計的に有意な減少は、示されたinphaseIII trialswithempagliflozin asmonotherapyまたは付加治療(6–11)であった。

Empagliflozinは利尿のeffects,weight損失を含む可能性がある機序で血圧を減らして、血糖管理(21)を改善したが、linagliptinは血圧(22)に影響を及ぼさない。

図4―有効性パラメータ:FPGと体重。A:週24(OCを使用しているFASのMMRM)のFPGのベースラインからの変化。B:週24(OCを使用しているFASのMMRM)の体重のベースラインからの変化。データは、補正平均6 SEである。n、週24のデータによる患者数。

linagliptinに対するアドオンとしてのempagliflozin 10または25mgと二重盲期間の間のメトホルミンによる治療は、忍容性が高かった;AEは、empagliflozin群で、プラセボ群でより患者のより低い比率のために報告された。治療によって誘発された低血糖は糖尿病患者で主要懸念を意味して、心血管イベント、減少した治療満足感と生命と劣った血糖管理(20,23)の健康関連の質のリスク増加と関係している。
単独療法(6,18)で表されるとき、empagliflozinとlinagliptinは低血糖の低リスクを伴う。この研究において、確信的な低血糖AEはlinagliptinとメトホルミンによる付加治療としてのプラセボより大きなempagliflozin 25mgの投与を受けた患者の比率で報告された、しかし、数は少なかった。empagliflozinとlinagliptinを伴う低血糖の低リスクは重要である。そして、現在の治療勧告(1)を与えられる。性器感染と整合したイベントを有する患者の比率はすべての治療群で低かった、しかし、そのようなイベントの発生率はempagliflozin 25mgで治療される患者でプラセボより高かった。UTIと整合したイベントの数の増加が、なかった。我々の研究の限定は比較的少ないサンプルサイズである。そして、AEの少数を解釈するとき、それは考慮される必要がある。さらにまた、我々の研究のAEのための暴露と追跡調査の長さは、比較的短かった。

結論として、empagliflozin 10mgと25mgは、linagliptinとメトホルミンによる付加治療としてプラセボと比較して血糖管理と体重を改善して、2型糖尿病患者で忍容性が高かった。従って、体重減少の利益と低血糖の低リスクで、empagliflozinはlinagliptinとメトホルミンによる不十分な血糖管理を有する患者のための付加治療として、有益な治療の選択肢を提供する可能性がある。

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