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心不全および糖尿病を有する患者における左心室リモデリングに対するSGLT2阻害効果の研究 (REFORM試験)

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心不全および糖尿病を有する患者における左心室リモデリングに対するSGLT2阻害効果の研究 (REFORM試験)

Research into the effect Of SGLT2 inhibition on left ventricular remodelling in patients with heart failure and diabetes mellitus (REFORM) trial rationale and design

「心不全を合併する糖尿病患者さんにはSGLT2阻害薬だよね。」
という潮流が生まれるかもしれません。

PERFORM

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背景
心不全(HF)と糖尿病(DM)は致死的な組み合わせです。抗糖尿病薬の現在の投薬は、併用心血管疾患、特にHFを有する糖尿病患者において、有効性が低く、時には有害であることが示されている。ナトリウムグルコース結合型共輸送体2型(SGLT2)阻害剤は浸透性利尿、血圧低下、動脈硬化および体重減少による前負荷および後負荷低減のような潜在的に有益な心臓血管効果を示す新しい種類の抗糖尿病薬である損失。これは、心血管系の死亡率と入院率がそれぞれ38%と35%と大幅に減少したEMPA-REG試験で支持されています。

方法
REFORM試験は、2015年3月以来進行中の新規、第IV相無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験であり、既知のHFを有する糖尿病患者に対するSLGT2阻害剤ダパグリフロジンの安全性と有効性を試験するために特別に設計されています。我々は心臓MRI、心肺運動訓練試験、体組成分析および他の試験を利用して、ダパグリフロジン10mgの1日1回の心臓血管系および全身作用を、1年間の観察期間にわたり標準ケアに対して定量する。主な結果は、左心室(LV)終末収縮期血圧および左心室拡張期血圧の変化を検出することである。二次アウトカム指標には、LV駆出率、LVマスインデックス、運動耐容性、体液状態、QOL(Quality of Life)指標などが含まれます。

結論

この試験は、SGLT2阻害剤療法が糖尿病及び心不全を有する患者に潜​​在的に有益な効果を生じさせるかどうかを決定することができるだろう。糖尿病と心不全の併存する患者の治療薬を現在のものからSGLT2阻害薬にシフトさせる可能性を秘めている。

本文
心不全(HF)は、1990年から14%の増加が見られ、2010年には世界中で4100万人の患者が蔓延している世界的な流行の世界的な流行である[1]。急性心血管疾患のアウトカムおよび平均余命の改善により、この数値はさらに上昇するでしょう。 HFはすでに高齢患者の入院の主要な原因の1つである[2]。これは、医療制度の財政負担の増大につながります。 2010年には米国だけで392億ドルのコストがかかる[3]。
HFは、疾患の進行に寄与し、治療に対する反応を変える可能性のある数多くの併存疾患と関連している[4]。 HFの1つの重要な併存疾患は、真性糖尿病(DM)である。集団ベースの研究およびHF試験では、症候性HF患者における第2型DMの有病率は12〜49%であると推定されている[5,6]。 HFで入院したすべての患者の中で、40%までが2型DMを有することが報告されている[7,8]。この関連は、DMがHF患者の罹患率および死亡率の増加の独立した予測因子であることが一貫して示されているため、致死的であり得る。 DMおよびHFを有する患者の生存期間中央値は4年である[10]。しかしながら、これらの付随する疾患を有する患者を治療することは困難であり得る。
DMの治療において、EASD / ADAガイドラインは、個々のニーズおよび/またはリスクに対する治療アプローチを調整することを推奨している[11]。ほとんどの患者にとって、メトホルミンは、HFを含むものを含む2型DMの第1選択抗糖尿病薬である。 2010年には、スコットランド人集団におけるDMにおけるメトホルミン療法の潜在的なメリットが報告されており、その発見は他の人によって確認されている[13,14]。しかしながら、メトホルミン単独では、しばしば、血糖コントロールを維持するには十分ではなく、HFおよびDMを有する患者において、第二の抗糖尿病薬の必要性がしばしばある。しかし、付随するHF患者の選択肢は非常に限られている。スルホニルウレア(SU)は、DMで一般的に処方されるが、心不全において有害な体重増加および低血糖症に関連する薬剤である[15,16]。さらに、SUが全原因およびCV死亡率を増加させる可能性があるという懸念は依然として残されているが[17]、この結びつきは完全に確立されていない。 Glitazoneはニューヨーク心臓協会の機能分類(NYHA)IIIまたはIV HFでは禁忌であるが、より軽度のHFにおける役割は、HF入院の増加を示すいくつかの観察研究[18]と幾分議論の余地がある。 DPPIVインヒビターのような最近の薬剤も心臓血管系の利益を示さなかった。 TECOSは、シタグリプチンが心血管のアウトカムに中立的な効果を有することを示した[19]。同様に、近年のACSを患っている糖尿病患者において、アログリプチンは主要有害事象(MACE)に影響を及ぼさないことが明らかになった[20]。 SAVOR-TIMI-53はサクサグリプチンがHF入院を増加させることを明らかにした[21]。したがって、我々は、DMおよびHFにおける第2選択療法の選択肢は非常に限られており、血糖コントロールおよびHF転帰の両方を改善する薬剤が非常に必要であると結論付けることができる。
SGLT2阻害剤は、腎尿細管におけるグルコースの再吸収を防止することにより血糖を低下させる新規な機構を利用する。臨床使用のために認可された3つの薬剤が現在存在する; dapagliflozin、empagliflozinおよびcanagliflozinが含まれる。 SGLT2阻害剤は、近位尿細管(PCT)におけるSGLT2受容体を競合的に遮断することにより、濾過されたナトリウムおよびグルコースの再吸収を防止し、糖尿病およびナトリウム利尿をもたらす(図1)。この新規作用機序は、SGLT2阻害剤がインスリンレベル、膵機能およびインスリン抵抗性の程度とは独立して機能することを意味する。したがって、このクラスの薬物は、他の経口抗糖尿病薬クラスでは見られない重要な特徴である、疾患の進行とともにβ細胞機能が低下するにつれて、その効力を維持し続けると予想される[24]。 SGLT2阻害剤の別の特徴は、低血糖リスクが低いことである。 SGLT2阻害剤は、その活性を尿中グルコース排泄に限定することにより、インスリン放出を刺激せず、低血糖症に対する生理学的応答を妨げる[26]。
SGLT2阻害剤のナトリウム利尿効果(および結果として生じる浸透性利尿)は、心臓血管疾患、特にHFを有する患者において潜在的に有益であり、それによってSGLT2阻害剤を他のすべての経口抗糖尿病薬から区別する。実際、SGLT2阻害剤は、それらの血糖効果の上に多くの正の心血管作用を有することが示されている。このクラスの薬物は、血圧を下げる(7-10mmHg)[27,28]、動脈硬化を減少させる(29)、尿中の微小アルブミン尿(30)(CVリスクのマーカー)を低下させ、トリグリセリドを減少させ、HDL (HDL / LDL比を変更することなく)[24]。最近、EMPA-REGアウトカム試験では、CVリスクが高く、empagliflozinで治療された患者のCV死亡率およびHF入院率がそれぞれ38%および35%低下していることが実証されました[31]。データのさらなる分析は、この利益が、ベースラインでHFを有するか、または有さない患者において一貫していることを示唆した[32]。しかし、EMPA-REGアウトカムは広範囲のCVリスク患者を対象とし、ベースライン時にはHFが10%しかなかったことから、このグループで見られる結果が偶然の可能性が高まることに注意することが重要です。それにもかかわらず、そのような顕著な結果は、さらなる調査を必要とする。興味深いことに、EMPA-REG結果におけるイベントカーブの分離は、3ヶ月以内に非常に早い時期に見られ、その結果として、LVリモデリングやアテローム性動脈硬化症などの他のメカニズムとして、SGLT2阻害剤の浸透性利尿効果が原因であると推測しているマニフェストにはもっと時間がかかりました。しかし、この仮説を検証するには、まだメカニズムが試されていない。我々が以下に述べるように、REFORM試験は、糖尿病性心不全集団におけるSGLT2阻害剤、ダパグリフロジンの潜在的な心血管効果の裏側の機構を厳格に試験する。

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