週一回型GLP-1受容体作動薬デュラグルチドの開発過程での膵安全性の評価

消化器内科の分野で専門知識を有し、CEC経験（デューク大学メディカルセンター、ノースカロライナ州ダーラム）を専門とする理事会の認定医師で構成されたデューク臨床研究所の臨床イベント分類グループ（CEC）は、独立したエンドポイント委員会盲検決。関心のある膵イベントは、第1相第3相試験の開始から約16ヶ月後に2009年10月にCECに提出され、評価に含まれるすべての試験が完了するまで続いた。スポンサー、調査地、およびCECは、プロセス全体を通じて盲検化された。患者は2つ以上のイベントを有していてもよく、各イベントは別々に評価された。事象は確認された膵炎と判断され、確認されなかった（拒否された）、または膵炎（不明確な場合）が不明であった。確認された膵炎の事象は、急性、慢性、または未知の型（すなわち、不確定：膵炎の定義に合致したが、急性または慢性のいずれかに分類されなかった事象）としてさらに分類された。 1）上腹部痛、2）血清アミラーゼおよび/またはリパーゼレベルが3×ULN以上であること、および3）炎症性変化を示した画像化結果が、確認された急性膵炎としてイベントに必要とされた。膵実質（25,26）。合計5件の潜在的な予選イベント（208件の2.4％）が評価され、CECに裁定のために提出されるサイトによって見逃された。不完全な情報のために回顧的裁定は不可能であった。これらの事象の割合は、複数の治療においてバランスがとれていた（デュラグルチド1.5mg n=1;デュラグルチド0.75mg n=1;インスリングラルギンn=1;メトホルミンn=2）。評価プロセスに関する追加の詳細は、付録に記載されている。

全ての血液サンプルを中央実験室（Quintiles Laboratories Europe、West Lothian、U.K。）によって分析した。 膵臓酵素を評価する際の基準限界値として使用される実験室の範囲は、リパーゼについては0〜60単位/ L、膵アミラーゼについては13〜53単位/ L（p-アミラーゼ）、全アミラーゼについては20〜112単位/ Lであった。膵アミラーゼの測定は第2相試験のうち2回では採取されず、AWARD-5での全アミラーゼの回収は試験開始後に実施された。 急性膵炎の疑いがある場合に実施された他の検査室検査には、肝機能パラメーター、トリグリセリド、完全血球数および/またはカルシウムの検査が含まれた。

統計

膵炎の事象は、評価により決定される。治験責任医師によって報告された事象を表2に集計する。要約には、治療の中止後30日の安全経過観察時に観察された事象を含め、いつでも観察されるすべての事象が含まれる。研究薬物の曝露の患者年数（PY）の総数は、9つの研究における様々な治療の間で異なっていた。カウントに加えて、暴露調整率（試験薬物暴露の1000 PYあたり）が提示される。

膵酵素は、26週までの異常な最大値（閾値≧2×ULNおよび≧3×ULN）の割合として研究により提示されている。補足附属書には、スクリーニングおよびベースライン値を試験によるボックスプロットとして示し、デュラグルチド0.75mgおよびデュラグルチド1.5mgのポストベースラインデータを、少なくとも1年間の試験においてベースラインから1年間の治療期間として提示する（5日目 第95位の分位数）。全アミラーゼの変化は、一般的に、β-アミラーゼの変化と比較して大きかったので、リパーゼおよびp-アミラーゼに関するデータのみが提示され、新しい治療介入の開始後に観察されたシフトに対する後者の感受性がより高いことを示唆している。

結果

研究薬物への曝露

この第9相2および3のデュラグルチド試験の統合評価の集団には、少なくとも1回の試験薬物（デュラグルチド、プラセボまたはアクティブ比較試験）を受けた6,005人の無作為化患者と、合計5,537 PYの試験薬物曝露が含まれていた。これらの患者のうち、480人がデュラグルチド（3,531 PY）、703人がプラセボ（284 PY）、1,541人がアクティブ比較器（1,722 PY）であった。設計上、少数の患者が26週間のプラセボを受け、続いて活性療法（デュラグルチドN = 121;シタグリプチンN = 124）を受け、それぞれの治療で曝露された被験者の合計に含まれている。 デュラグルチドを26週間以上投与した患者2,821人、デュラグルチドを52週間以上投与した患者1,595人、およびデュラグルチドを104週間以上投与した患者157人がいた。患者のベースライン特性を補足表1に要約する。

致命的な治療の事象-発症する膵炎

151人の患者（デュラグルチドn=108を受けた患者;活動的比較者およびプラセボを受けたが、デュラグルチドn=43に曝されなかった患者）からの合計203の個々の事象は、プログラムにおいて膵臓裁決を受けた。これらの事象のうち、膵炎の治療に直面した有害事象として19人が研究者によって報告された。他のケースでは、その他の事前審査基準に合致した臨床所見が認められた（27）、規制上の医学用語辞典からの定義に基づく原因不明の重篤なまたは重度の腹痛が確認された。急性膵炎の7つの事象が判決（デュラグルチドn=3、シタグリプチンn=3、プラセボn=1の患者）によって確認された。デュラグルチドで治療された患者で起こったこれらの症例のうちの1つは、膵炎として判定されたが、事象のタイプを決定することはできなかった。この事象をデータ提示のための急性膵炎のカテゴリーに含めた。ウラブルルチド治療による発生率は、プラセボ治療およびシタグリプチン治療（表1）よりも数値的に低かった。エクセナチド、メトホルミン、またはインスリングラルギンで治療された患者の弁護委員会に提出された事象は、急性膵炎の基準を満たしたものではなかった。表2は、判定された膵炎（全体的、急性、慢性、または不確定型）ならびに膵炎（裁決前）として捜査部位によって報告された事象の罹患率の発生率をまとめたものである。

補足表2は、評価を引き起こす最初の臨床所見を含む急性または慢性膵炎を訴えた患者の臨床的特徴を提供する。デュラグルチド投与患者で診断された5つの膵炎事象のうち2例は急性であり、2例は慢性であり、1例について事象のタイプを確実に判定することはできなかった。 5人すべての患者は、試験薬物に曝露する前に膵臓酵素レベルが上昇していた。急性膵炎の危険因子の評価では、これらの患者のうちの1人に胆石症（胆嚢に小石灰化症）がみられた。 急性膵炎の患者では、臨床症状、デュラグルチドまたは比較器への曝露期間、または臨床経過に関して明確で一貫した臨床的特徴はなかった。

表3は、「膵炎の場合は不明確」または「膵炎が除外された」事象（これらのカテゴリーでは治験担当医が報告した膵炎のすべての症例を含む）を含む、裁定事象を有する患者のデータをまとめたものである。しかし、急性膵炎の診断基準を満たさないいくつかの兆候および/または症状を呈した患者の数は、群全体で少なかった（デュラグルチド10を受けた患者、プラセボを受けた患者、メトホルミンを受けた患者 1、グラルギン1を受けた患者、非インクレチンコンパレータ3を受けた患者、シタグリプチン2を受けた患者、エキセナチド1を受けた患者）。これらの患者の大部分は、ベースライン時にすでに無症候性の膵臓酵素上昇を有していた。デュラグルチドを投与された患者と、プラセボまたはアクティブコンパレータを受けた患者との間には、これらの症例に関連する数値の相違はなかった。

スクリーニング/ベースライン時の膵酵素および治療期間中の変化

無作為化前のリパーゼおよびβ-アミラーゼの中央値は、同様に処置群に分布し、各試験において参照範囲内にあった（補足図2）。患者の割合は既にベースライン時のULNを超える値を有していた（リパーゼ値について：2×ULN値は0.7％〜7.3％、≧3 ULN値は0％〜4.0％、β-アミラーゼについては≧2 ×ULNは0％〜4.0％の範囲であり、≧3×ULNは0％〜1.5％の範囲であった）。

治療期間中、治療期間（12〜26週）の最後の観察で、プラセボ対照試験におけるプラセボのリパーゼおよびβ-アミラーゼ濃度の中央値の変化は、それぞれ-2.0〜1.5および0単位/ Lの範囲であった補足表3）。これらの酵素の変化は、デュラグルチドではより大きく、デュラグルチドの効果は用量依存的であった。リパーゼの中央値の変化は、デュラグルチド0.75mgについては3.0〜6.0単位/ Lの範囲であり、デュラグルチド1.5mgについては5.0〜7.0単位/ Lの範囲であった。p-アミラーゼの対応する変化はわずかに小さかった。デュラグルチド治療による膵臓酵素の中央値のこのような上昇は、両方の酵素についてプラセボと比較して2倍以上のULNおよび3倍以上のULNを報告する患者の割合が高かった（表4）。最後に、デュラグルチドの中止4週間後（安全性追跡調査）、観察された膵臓酵素はベースラインレベルに近づいていた（補足表4）。

補足図3は、第3相試験における治療期間中のデュラグルチド1.5mg、デュラグルチド0.75mg、プラセボ、および活性比較物質によるベースラインからの変化も示す。 上記のデュラグルチド用量で観察された変化に加えて、リパーゼについてのメジアン値の上方シフトが、エキセナチド、シタグリプチン、およびメトホルミンで観察された。最小変化はインスリングラルギンで認められた。変化は、デュラグルチド1.5mg群と比較して最大であったが、デュラグルチド0.75mgは、メトホルミンまたはインスリングラルギンと比較して、エキセナチドおよびシタグリプチンに対する同様の変化およびより大きな変化と関連していた。これらの観察と一致して、同様の曝露期間（26週間）後の値が2×ULN以上で3×ULN以上の患者の割合が増加した（表4）。

その他の膵イベント

2つのデュラグルチド治療患者は、膵臓癌（0.1％未満、0.57 / 1,000 PY）を報告した。 1人の患者は、最初の唯一の用量のデュラグルチド0.75mgの中に5cmの大きな腫瘍を認めた。この腫瘍は、試験薬物による治療の開始前に既に存在していたと考えられた。デュラグルチド1.5mgで治療されたもう1人の患者は、研究薬物の投与を開始してから約4ヶ月後に左上腹部に腹部痛が痙攣したと報告した。膵酵素レベルは正常範囲内であった。しかし、1ヵ月後にCTで膵臓の大部分を覆う腫瘤が明らかになった。患者が治験薬を受けた期間が短いことを考えると、腫瘍が既存であった可能性が高いと考えられた。プラセボ群またはいずれかの比較群では、膵臓癌の症例は報告されなかった。

結論

急性膵炎の発生率およびデュラグルチド（1週間に1回のGLP-1受容体アゴニスト）および外分泌膵臓上の種々のコンパレータによる処置の効果を理解するのに関連する他の観察結果を提示した。デュラグルチド開発プログラムにおける全患者集団における裁定によって確認された急性膵炎の症例数は低かった。デュラグルチドによる発生率は、プラセボで観察された発生率よりも数値的に低かった。 デュラグルチド、エキセナチド、シタグリプチン、および潜在的にメトホルミンを含む我々が研究した血糖降下薬のほとんどは、正常範囲内にある膵酵素濃度の無症状中央値上昇と関連しており、その臨床的関連性は依然として不確実である 。

エキセナチドおよびリラグルチドによる膵炎の報告された症例およびこれらの化合物との潜在的因果関係は、様々なグルコース低下剤の利益/リスクの関係を評価する際に、患者および医師にとって重大な関心事である（28,29）。臨床試験と安全性の監視は、実験的および機構的なデータのサポートが不足しており、文献に報告されている疫学的研究の重大な制限があるため、非常に重要である（7,8,14,15）。一般集団における膵炎の発生率が非常に低いため、意味のある結果を得るには複数の前向き研究からのデータをプールする必要がある。デュラグルチド開発プログラムでは、関心のある膵臓有害事象の発生率、スクリーニング手順の有効性、および膵臓の副腎皮質の変化を評価するために、6,000人を超える参加者を対象とした9相2相および3相試験からなる大規模なデータベースを評価する機会が提供された。膵臓およびそれらの可能性のある臨床的関連性。プログラムには、膵臓酵素の定期的な測定や患者の臨床評価のための構造化アルゴリズムの使用などの一連の手順が含まれており、膵炎のリスクと膵臓全体の安全性に関する包括的な情報を前向きに収集している。

今回の評価での治験における急性膵炎の発生率は低く、7例の急性膵炎が報告され、そのうち3例はデュラグルチド治療患者であった。試験集団間の有意な異種性のため、急性膵炎の発生率をデュラグルチドで治療し、これらの試験から個々の比較医で治療することを要約した。プラセボ比較試験は、プラセボ対照試験に含まれる集団における急性膵炎の根底にあるリスクを反映する必要があり、またプラセボがプログラムの最も一般的な比較器であったため、最も関連性があった。デュラグルチド治療による急性膵炎の発生率の数値評価は、プラセボと比較して低かった。開発プログラムの他のコンパレーターとの比較は、より少数の患者がこれらの他の薬剤にさらされたため、関連性は限られている。デュラグルチド処置患者および他の処置（シタグリプチンを除く）における判定された症例の総数に対する確認された膵炎の症例の割合が低いことは、型の患者の正常な膵臓イメージングを伴う膵臓酵素の軽度で一時的な無症候性の増加の頻繁な発生を反映する2糖尿病であった。シタグリプチンで確認された症例の割合が高いことについて明確な説明はないが、このリスクをより適切に評価するために、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤に関するデータ（30）および最近のメタ分析（31）ではDPP-4阻害薬を用いた3つの心血管転帰試験で、わずかにリスクが上昇した。

確認された7例の急性膵炎のうち、5例は当初は急性膵炎と診断されたが、2例は当初酵素レベルの上昇を示した。本発明者らは、急性型または不確定型のフルグルチドで治療された3例の患者において、膵炎の明確な臨床パターンは観察されなかった。急性膵炎のすべての事象は、承認された最高のデュラグルチド用量1.5mg以下の用量で治療された患者において発生した。これら9件の研究で高用量を投与された患者のうち、膵炎はなかった。 3人の患者のすべてが、曝露前に膵酵素レベルの上昇を有していたことは注目に値する。これは、既存の異常の存在を示す可能性がある。これらの患者の1人は急性膵炎の主要な危険因子である胆嚢結石を有していた（32）。デュラグルチド治療患者の判決により確認された5例の膵炎のうち2例は、慢性膵炎と分類された。これは、薬剤への短期間の曝露のためにデュラグルチド治療と因果関係はないと考えられる状態である。

この報告書に記載されている急性膵炎の結果は、この条件の基準を満たさない症例を検索するデータベース全体の評価によってさらに支持されるが、非診断的臨床所見が追加されている（表3）。全体的に、これらの事象は、痛みの特徴、膵酵素の利用可能性、および膵炎を確認するのに十分な証拠を提供しなかった画像法の使用に関して適切な後処理をもたらした。これらの患者の一部が準臨床的膵炎を抱えているかどうかしか考えられない。一方で、これらの患者の大部分は、無作為化の前に酵素レベルが上昇しており、膵臓とは無関係の治療創発性胃腸症状を有する患者の既存の酵素異常が「軽度の膵炎それにもかかわらず、少数のそのような症例が、主要な治療群、に暴露された群、および非インクレチン比較薬に暴露された群に同様に分配された。全体的に、我々の報告から得られた知見は、外分泌膵臓に関連するウラグルチド関連組織学的影響をもたらさなかったデュラグルチドの動物研究のデータと一致している（33）。

デュラグルチド開発計画には、2008年および2009年に提供された規制上の情報に基づいて、登録患者全員の標準的な手順としての膵酵素の連続測定が含まれていた。主な目的は、これらの酵素の臨床的に関連する増加（≧3×ULN）の存在に基づいて潜在的な無症候事象を捕捉することであった。急性膵炎に発展した他の徴候または症状がない場合、膵臓酵素レベルの治療誘発性上昇を有する患者の症例はなかった。既存の臨床的変化をスクリーニングするためにこれらの検査室検査を使用した全体的な経験は、急性膵炎の患者の増加したリスクの検出における臨床上の価値が限られていることを示唆した。さらに、この診断戦略の有用性を評価する際には、医学的安全性（例えば、腹部画像、繰り返し血液採取、感情的ストレス）への悪影響および誘発されるコストを考慮に入れることも重要である。

無作為化療法に曝される前に、多くの患者において、ULNよりも高い膵臓酵素の濃度が増加することが観察されている。最近、他のいくつかのグループ（34,35）によって報告されているこの知見は、膵臓の高血圧症と2型糖尿病との関連を示唆している。さらに、デュラグルチド（ベースライン値から11〜21％）、エキセナチド、およびシタグリプチンに暴露されると、膵臓酵素における軽度、慢性、可逆性の時間依存性の上昇が報告されている。同様に、AWARD-6では、リラグルチドは、1.5mg用量（20）よりも大きい膵臓酵素のレベルの増加と関連していた。デュラグルチド単剤療法とメトホルミン治療とを比較したAWARD-3では、メトホルミンで酵素の中央値濃度の上昇も観察された。しかしながら、この試験においてプラセボ群が存在しないことは、メトホルミンの効果に関する信頼できる結論を排除する。特に、デュラグルチドを投与された患者の上昇は、4週間の安全性追跡調査の終了時にベースラインレベルに近づく傾向があり、その間に患者は投薬を中止していた。類似の結果が最近他の人によって報告されている（36）。これらの変更について明確な説明はできない。複数の分析（データは含まれていない）では、ベースラインの膵酵素状態に基づくか、またはあるカテゴリーから次のカテゴリーに上方にシフトする患者の発生率における腎機能に基づく差異を観察しなかった。上記のように、外因性または内在性リガンドの濃度を増加させることによるGLP-1受容体の慢性刺激は、腺房細胞からの消化酵素の放出を増強することを示唆することができる。この相互作用はまた、系のいくつかのセクションで発現されるGLP-1受容体を介してインクレチンによって調節され得る外分泌膵臓分泌の調節における自律神経系の副交感神経部分（3,37）を含む。別の仮説は、いくつかの動物モデル（38,39）に示されているGLP-1媒介膵質量の増加が、全身循環への放出に利用可能な膵臓酵素の量を増加させることである。また、高血圧症は、無作為化療法の作用、例えば上部消化管運動の変化または食物摂取または体重の変化によって引き起こされる変化に対する生理学的調整のマーカーであり得る。この調整は、生理学的胃腸膵臓シグナル伝達の変化を伴い得る。 AWARD-5のようなシタグリプチンによる膵酵素レベルの上昇はこれまでに報告されていない。メカニズムを描写する必要がある（40）。

この報告書で提示された評価の重要な制限は、サンプルサイズであり、デュラグルチド開発プログラムで研究された様々な抗糖尿病治療による急性膵炎の危険性を決定的に特徴付けるほど大きかった。含まれる試験の少なくとも一部において、曝露期間は、外分泌膵臓に対する様々な治療に対する長期間の曝露の影響に関する決定的な結論には短すぎるかもしれない。

結論として、9回の第2相および第3相試験のデータは、1週間に1回のGLP-1受容体アゴニストであるデュラグルチドで治療した患者における急性膵炎のリスク増加を示唆していない。膵酵素の反復測定の使用は、急性膵炎のエピソードを予測するための無症候性患者の日常的検査において、臨床的価値が限られている。