2型糖尿病の重篤患者におけるリラグルチドまたはシタグリプチンの膵臓効果：12週間無作為化プラセボ対照試験
liraglutide pancreas
Pancreatic Effects of Liraglutide or Sitagliptin in Overweight Patients With Type 2 Diabetes: A 12-Week Randomized, Placebo-Controlled Trial
Diabetes Care 2017;40:301–308
目的
GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドおよびジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤のシタグリプチンの膵臓の生理および形態に関する機械的作用を評価する
方法
この無作為化二重盲検並行群試験では、メトホルミンおよび/またはスルホニルウレア剤で治療された2型糖尿病患者55人が含まれた。参加者はリラグルチド1.8mg（n=19）、シタグリプチン100mg（n=19）またはプラセボ（n=17）を1日1回、12週間投与した。主要なエンドポイントは、外分泌機能（十二指腸内膵液分泌、リパーゼ活性、糞便エラスターゼ-1、およびキモトリプシン）の変化であった。二次エンドポイントには、血漿酵素濃度および膵の形態学的変化が含まれた。
結果
患者は膵炎を発症しなかった。 シタグリプチンは、16.3mL（95％CI 20.3〜32.9; P=0.05）で十二指腸内膵液分泌を増加させたが、リラグルチドは外分泌膵機能を変化させなかった。いずれの療法も、12週間後にリパーゼ/アミラーゼレベルを上昇させなかった。しかし、リラグルチドは6週間後にリパーゼレベルを上昇させた（23.5U / L [95％CI 2.1-44.8]; P = 0.03）、2週間および6週間後にアミララーゼレベルが上昇した（13.7U/L [95％CI 3.4-23.9] ; P=0.03）。両薬剤は、12週間後に血漿トリプシノーゲンを増加させた（リラグルチド：34.6mg/mL [95％CI 15.1-54.2]、P=0.001、シタグリプチン：23.9mg/mL [95％CI 4.9-42.9]、P=0.01）。リラグルチドは膵臓体積（7.7cm3 [95％CI 21.2〜16.6]; P=0.09）を増加させる傾向があったが、膵臓の形態を変えなかった。 治療誘発容量の増加は、アミラーゼレベルの増加と関連していた。
結論
リラグルチドまたはシタグリプチンを用いた12週間の治療は、2型糖尿病患者の血漿膵酵素濃度の短時間かつ中程度の上昇をもたらしただけであった。 最低限のシタグリプチン誘発性十二指腸内液分泌の増加とは別に、膵臓外分泌機能は影響を受けなかった。 これらの個別の変化の長期的な臨床的結果は、さらなる研究が必要である。
Introduction
2型糖尿病に対してDPP-4阻害薬やGLP-1ベースの薬物治療をする機会は増えている(1)。しかし、薬剤承認後10年で、これらの糖尿病薬の長期間の膵安全性はまだ完全には確立されていない（2）。GLP-1受容体作動薬（3）による急性膵炎の発症例が報告され、有害事象報告システムを用いた研究では、両方の薬剤クラスの急性膵炎および膵臓癌との強い関連が認められた（4）。これらの警告は潜在的なリスクを評価する数多くの研究につながった。いくつかの管理データベースの研究では、GLP-1ベースの薬物と急性膵炎の関連が示されている（2,5）。また、実験動物モデルでは、GLP-1ベースの治療により、膵炎、管細胞増殖、および前悪性病変が誘発された（6）。DPP-4阻害薬を用いた3つの大規模無作為化プラセボ対照試験の最近のメタアナリシスでは、膵臓炎のリスクがわずかながら上昇した（リスク比1.8; 95％CI 1.1-2.8）（7）。しかし、データベース研究、臨床試験、および動物研究（2,8）を含む多くの他の研究は中立であった。例えば、12,868人の患者を含む最大の観察データベースの研究では、膵炎のリスクが増加しなかった（9）。この状態を発症するのに必要な低罹患率および長時間曝露を考慮すると、膵癌の前向き研究は不十分である。しかし、最近の症例対照研究では、SU剤（10）と比較して膵癌リスクが増加することは見いだせなかった。ヒトの機械的研究は、膵臓の安全性に関する議論を支持することができるが、今日まで、これらの薬物の膵への影響は、内分泌生理学に焦点を当てて選択的に調査されている。 膵臓の安全性を決定するには、3つの相補的な側面を含む広い視野が必要である：1）炎症または漏出のマーカーとしての血漿酵素濃度; 2）十二指腸内リパーゼ活性、膵液分泌および糞便膵酵素濃度などの膵臓外分泌機能を表すパラメータ; 3）形態学的特徴、例えば膵臓体積、脂肪症の程度、および主膵管（MPD）直径（11）など。今のところ、血漿リパーゼおよびアミラーゼ濃度に対する効果のみが研究され、薬物誘発増加（12-14）の一貫した証拠を提供する。現在の研究は、GLP-1受容体作動薬リラグルチドとDPP-4阻害薬のシタグリプチンが2型糖尿病の膵生理と形態に及ぼす影響を総合的に評価することを目的としている。
design
これは、被験者がGLP-1レセプターアゴニストリラグルチド（Novo Nordisk A/S、Bagsvaerd、Denmark）、DPP-4阻害薬を投与された12週間無作為化プラセボ対照二重盲検並行群介入試験であった。シタグリプチン（Merck＆Co、Kenilworth、NJ）、または一致するプラセボが含まれる。この研究は、VU大学メディカルセンターの糖尿病センターで行われた。プロトコルは事前に詳細に説明されている（15）。この試験は、clinicaltrials.gov（NCT01744236）に登録された、VU大学医療センターの倫理審査委員会（承認番号2012/391）によって承認され、ヘルシンキ宣言および優れた臨床調和に関する国際会議 練習。 すべての患者は参加前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。
対象
2型糖尿病を患っている66人の白人の患者が、新聞広告によって募集された。選択基準は、35-75歳（女性は閉経後でなければならず、1年以上の月経がないと定義されていた）であった。HbA1c 6.5~9.0％（48~75mmol/mol）。メトホルミンおよび/またはスルホニルウレア誘導体の安定な用量を少なくとも3ヶ月間使用して; 25~40kg/m2のBMIを有する。除外基準は、インスリンまたはGLP-1に基づく治療であった; 膵臓、肝臓、腎臓（推定糸球体濾過率<60mL /分/1.73m2）または心臓血管疾患の病歴; 任意の試験物質に対するアレルギー; MRIを受けることができない。
治療とランダム化
試験薬剤師は、コンピュータ生成数を用いて患者を無作為化した。患者は、リラグルチド1.8mg、シタグリプチン100mg、またはプラセボを投与するために、1：1：1の比率でブロックサイズ6で割り当てられた。 患者と試験医師の両方は、グループ割り当てを勉強することができなかった。Novo Nordiskは、リラグルチドまたはプラセボ、およびACE Pharmaceuticals B.V.（オランダのZeewolde）がシタグリプチンまたはプラセボ錠をカプセル封入したペンを提供した。治験薬は、夕方に1日1回服用した。リラグルチド（およびプラセボ）注射は、第1週に0.6mg、第2週に1.2mg、および残りの10週間に1.8mgの用量で開始した。 薬物不耐性の場合、投与間隔を延長することができ、および/または投与量を減少させることができた。試験の完了後、残りの試験薬物（16）を数えることによってコンプライアンスが確立された。
study and endpoints
主要エンドポイントは、最初に糞便エラスターゼ-1の変化として定義された。その後、十二指腸リパーゼ活性（13C混合トリグリセリド[MTG]呼気検査）、膵液分泌（セクレチン増強磁気共鳴胆管膵臓造影）、糞便キモトリプシン濃度などの他の外分泌膵機能検査を含むように拡張した。糞便エラスターゼ-1試験は、わずかな変化を検出するのに十分な感度を有するとは考えられていないため、この適応がなされた。プロトコルは、統計分析が実施される前によく調整された（補足データ参照）。二次エンドポイントには、血漿リパーゼ、アミラーゼ、およびトリプシノーゲン濃度; 尿トリプシノーゲン濃度; MRIで評価された形態学的特徴（膵臓体積、脂肪症、MPD直径）が含まれた。さらに、胃内容排出（アセトアミノフェン吸収試験）を測定した。
Study Procedures and Data Collection
エンドポイントは、4週間のランイン期間後に測定した。ベースライン時および治療の2、6および12週間後に血液を採取した。 便および尿は、ベースライン時および12週間後に収集した。また、両方の時点で、1日の13C-MTG呼気検査およびアセトアミノフェン吸収検査および別の（順不同の）MRIについて2回の研究訪問が計画された。受診ごとに、患者は絶食状態になり、メトホルミンを除くすべての投薬を保留するよう指示された。治験薬は、試験訪問前の夕方に採取された。（評価技術は補足データに詳細に記述されている）。
糞便酵素
患者はサンプルチューブを含むキットを受け取り、糞便の採取と保存に注意深く指示した。 エラスターゼ-1（ELISA法;正常値>200μg/ g）が測定されるまで、試料を-20℃で凍結したが、キモトリプシン濃度は7日以内に測定した（比色法;正常値> 3U/g ）。
血漿および尿酵素
血漿リパーゼ（膵臓特異的;正常値<70U/L）およびアミラーゼ（α-アミラーゼ、測定膵臓および唾液アミラーゼ;正常値<100U/L）を、国際臨床連合化学。 血漿および尿トリプシノーゲンは、サンドイッチELISA（血漿については未知の正常値;尿、<50ng/mL）によって決定した。
13C-MTGおよびアセトアミノフェン試験のための受診
この受診の前に、被験者は自然に13℃で2日間濃縮された製品を服用しないように指示された。 到着時に、血液（アセトアミノフェン濃度）および呼気（13C）サンプルを収集した。 続いて、250mgの13C-MTG（Euriso-Top、Saint-Aubin Cedex、France）および1.5gの液体アセトアミノフェン（Daro Paracetamol（登録商標）62.5mL）を含む混合食事（420kCal、22.4g脂肪、38.6g炭水化物、および14.6gタンパク質） ; Remark Groep、Rogat、オランダ）は15分以内に消費された。 呼気サンプルを30分毎に6時間採取し、血液サンプルを30分ごとに3時間採取した。 生化学分析技術は、補足データに記載されている。
MRIスキャンと分析
MRIプロトコルは以前に記載されている（17）。要するに、膵管視認性を向上させる造影剤である経口ferumoxsil懸濁液（Lumirem; Guerbet、Gorinchem、オランダ）を投与した後、1.5TのMRIシステム（Magnetom Avanto; Siemens Healthcare、Erlangen、ドイツ）。まず、非刺激状態でスキャンを取得した。 その後、1CU/kgのセクレチン（Secrelux; Sanochemia Diagnostics、Vienna、Austria）を60秒間静脈内投与し、その後イメージングを繰り返してセクレチン誘発重炭酸塩および液体生成物を評価した。
専用ソフトウェア、Onisバージョン2.4（DigitalCore Co.、Tokyo、Japan）およびSante DICOM Editorバージョン3.1（Santesoft LTD、ギリシャ、アテネ）を用いて画像を分析した。 膵炎の徴候が評価された（18）。補足データに詳述されているように、膵臓体積、脂肪含有量、総膵臓分泌量、分泌速度、Matos-3に達する時間（下十二指腸を越えるまでの時間）およびMPD直径を測定した。
血糖コントロール
血糖およびHbA1cは、Modular P分析装置（Roche Diagnostics、Basel、スイス）および高速液体クロマトグラフィーでGluco Quant-hexokinase法を用いて、ベースラインおよび12週間の処理後に測定した。
サンプルサイズ、データ管理、統計分析
GLP-1ペプチド注入が膵外分泌機能を40％（SD 35％）低下させた急性介入試験（19）に基づいて、サンプルサイズを主要アウトカム指標として算出した。 平行グループデザインでは、αが0.05、パワー（1-β）が80％で、リラグルチドまたはシタグリプチンとプラセボを比較すると、1グループあたり13人の参加者が必要でした。 ドロップアウトを考慮し、小さな変化を見つける力を高めるために、グループあたり20人の参加者が含まれていました。すべてのデータは、電子データ管理システム（OpenClinicaバージョン3.3; OpenClinica LLC、マサチューセッツ州ウォルサム）に二重入力され、研究データベースにエクスポートされた。ベースライン特性は、平均±標準偏差として示された。エンドポイントデータは、プラセボ補正手段として95％CIで、または非ガウス分布の場合にはメジアン（四分位範囲）として提示された。
プラセボに対する治療効果を試験するために、プロトコルごとの集団で多変量回帰モデル（単一測定連続データ用）および線形混合モデル（反復測定連続データ用）を使用した。リラグルチドまたはシタグリプチンによる治療をモデルにダミー変数として加え、それによってプラセボ群の複数回の使用を統合的に修正した。さらに、ベースライン差を補正するために、対応するベースライン変数を共変量として加えた。変数が非ガウス分布を示すとき、対数変換が適用された。線形混合モデル分析では、時間が固定係数として加えられた。関心の結果は、介入時介入であった。イベントに到達する時間を序数（例えば、Matos-3に達する時間）で測定したエンドポイントについて、Mann-Whitney U検定を行った。最後に、Spearman相関法を用いて、酵素レベル、外分泌関数、およびMRIパラメータの治療誘発変化の相関分析を行った。すべての分析はSPSS 22.0（IBM / SPSS Inc.、Chicago、IL）を用いて行い、両側のP値≦0.05は統計的に有意であると考えられた。
結果
被験者の特徴および一般的な治療効果
2013年7月から2015年8月までの間に、リラグルチド19例、シタグリプチン20例、プラセボ17例（図1）の無作為抽出を行った。シタグリプチン群では、1人の患者が有害事象（めまいおよび頻尿）のために治験を中止した。リラグルチド群では、1人の患者で0.6mgに減量した。リラグルチド（取ったペンの平均比率101.6％および丸剤98.9％）、シタグリプチン（ペン100.1％、丸剤98.6％）およびプラセボ（ペン100.9％、丸剤98.7％）で治療した患者でも、被験者のいずれもコンプライアンス<90％であった。ベースラインの特徴は、3つの群で同様であった（図1）。 HbA1cは、リラグルチド（プラセボ補正平均差-1.3％[95％CI-0.9〜-1.7]; P <0.001）およびシタグリプチン（-0.8％[-0.4〜-1.2]; P = 0.001）の両方で改善した。さらに、リラグルチドおよびシタグリプチンは、それぞれ-1.7mmol / L（-0.8〜-2.6mmol / L; P = 0.001）および1.8mmol / L（-0.8〜-2.7mmol / L; P <0.001）の空腹時グルコースを減少させた。リラグルチドは体重を減らす傾向があり（-1.7kg [-3.6-0.3]; P = 0.09）、シタグリプチンは体重に対して中立効果を示した（-0.9kg [-2.7-1.0]; P = 0.37）。リラグルチドを服用した患者12人、シタグリプチンを服用した患者2人、プラセボ治療を受けていない患者では、胃腸の副作用（吐き気、下痢）が報告された。他の（マイナー）副作用は、治療群間で同等に経験された。膵炎の症例は認められなかった。
Fig.1
研究フローチャートとベースライン特性。データは、連続データの平均値±標準偏差およびカウントの数（合計の割合）として表示された。 ANOVAおよびχ2検定を用いて、群間の統計的有意差は観察されなかった。任意のタイプの胆石症の病歴; †トリグリセリド> 11mmol/L; ‡Badalov et al。によって記載されたクラス1または2の薬物。 主にACE阻害剤、スタチン、およびプロトンポンプ阻害剤を含む（20）。 BP、血圧; GFR、糸球体濾過率。
膵外分泌機能
12週間の治療後、累積13C回復として測定されたリパーゼ活性は、プラセボ（リラグルチド-0.4％[95％CI -4.9〜4.3]、P = 0.88、シタグリプチン-1.5％[-6.1〜3.0] 、P = 0.50）（図2A）。最大13C回復速度および時間も影響を受けなかった。シタグリプチンは、プラセボ治療による減少によって部分的に促進されたが、リラグルチドは効果を示さなかった（-0.2mL [-16.8〜16.5]; P = 0.05）、全分泌膵液量を増加させた（16.3mL [-0.3〜32.9]; P = 0.99）（図2B）。どちらの薬剤も最大分泌速度（図2B）または最大分泌速度に達する時間またはMatos-3（データは示さず）を変更しなかった。糞便エラスターゼ-1濃度は、リラグルチド（+152.1μg/ g [-383.8〜688.1]; P = 0.58）またはシタグリプチン（+196.8μg/ g [-324.6〜718.2]; P = 0.46）のいずれによっても影響を受けなかった。 2C）。また、2週間後にシタグリプチン（11.9U / g [-0.1〜24.0]; P = 0.05）の増加が観察されたが、両方の処置群の糞便キモトリプシン濃度は12週間後のプラセボ群のものと同様であった。
Fig.2
膵外分泌機能。A：13C-MTG呼気検査で測定した12週間の処置後のリパーゼ活性。 左のパネルは、投与された13C-MTG用量の1時間当たりの回収率を示し、一方、右のパネルは、投与された13C-MTG用量の全回収率を示す。B：セクレチン刺激MRIで測定した鼠内十二指腸膵液。 左のパネルは総膵臓分泌量を示し、右のパネルは最大分泌速度を示すC：糞便中の酵素濃度。 左パネルはエラスターゼ-1を示し、右パネルはキモトリプシンを示す。 *プラセボ対処置の有意な効果（P≦0.05）。
血漿および尿中酵素濃度
12週間後、GLP-1ベースの治療群とプラセボの間に血漿リパーゼ濃度の差は見られなかったが、シタグリプチン群ではより高い濃度への傾向が見られた（プラセボ補正17.7U / L [95％CI -3.1~38.4]; P = 0.10）（図3）。さらに、6週間後、リパーゼ濃度はプラセボよりも有意に高かった（23.5U / L [2.1-44.8]; P = 0.03）。血漿アミラーゼ濃度は、12週間の処置後プラセボ群のものと変わらなかった。しかし、リラグルチドは6週間後（10.3U / L [-0.2〜20.9]; P = 0.06）アミラーゼを増加させる傾向があったが、シタグリプチン群では2〜6週目にアミラーゼ濃度がプラセボ群よりも高かったU / L [3.4-23.9]、P = 0.03、および11.8U / L [1.5-22.2]、それぞれP = 0.01）。血漿トリプシノーゲン濃度は、プラセボ（リラグルチド34.6μg/ mL [15.1-54.2]、P = 0.001、シタグリプチン23.9μg/ mL [4.9-42.9]、P = 0.01）と比較して、これらの増加は、2週間の治療後に有意に達した。いずれの薬剤も尿中トリプシノーゲン> 50ng / mLを上昇させなかった。
Fig.3
血漿酵素濃度：リパーゼ（A）、アミラーゼ（B）およびトリプシノーゲン（C）。 *プラセボ対処置の有意な効果（P≦0.05）。
膵臓形態学
12週間後にMRIに膵炎（浮腫、浸潤）の徴候はなかった。膵臓脂肪症は、リラグルチド（-2.4％[95％CI -6.4〜1.6]; P = 0.24）によって有意に変化しなかったが、シタグリプチン（-4.2％[-8.1〜-0.3]; P = 0.04）によって減少した。 プラセボと比較してリラグルチド（7.7cm3 [-1.2〜16.6]; P = 0.09）とシタグリプチン（6.8cm3 [-1.9〜15.6]; P = 0.12）（図4）の両方で膵臓容積の増加傾向に緩やかな傾向が見られた 。 MPDの直径（セクレチン刺激の前後）は、治療群とプラセボ群で差はなかった。
Fig.4
MRIで評価した膵臓の形態学。 膵臓体積（A）、脂肪症（B）、セクレチン前のMPD直径（C）、およびMPD直径（D）における最大セクレチン誘発性変化について、リラグルチド、シタグリプチンまたはプラセボでの処置のベースライン時および12週間後の値の比較。
その他の分析
併用した全ての治療群の分析では、膵臓体積の変化は、アミラーゼレベルの増加（R = 0.353; P = 0.01）と関連したが、リパーゼレベル（R = 0.111; P = 0.45） ）。 最終的に、リラグルチドまたはシタグリプチンは、プラセボ（補足図2）と比較して、最大アセトアミノフェン濃度（Cmax）、最大濃度（Tmax）に達する時間、および曲線下面積によって測定されるように、胃排出を変化させなかった。
結論
2型糖尿病の患者では、GLP-1受容体作動薬リラグルチドまたはDPP-4阻害薬のシタグリプチンによる12週間の治療は、トリプシノーゲンレベルの中程度の上昇を誘導した。リラグルチドは一時的にリパーゼおよびシタグリプチンを増加させたが、一時的にアミラーゼを増加させたが、アミラーゼまたはリパーゼレベルの有意な増加は12週間後に見られなかった。シタグリプチンは脂肪症を減少させ、膵外分泌液分泌をわずかに増加させた。 他の形態的または機能的変化は観察されなかった。
介入の初期の数週間における血漿酵素濃度の一過性の増加は、多くの観察研究および無作為化臨床試験（12-14）の結果を裏付けている。この増加は2週間後に起こり、またトリプシノーゲンも含まれることを示す。リラグルチドの同量のリパーゼおよびアミラーゼレベルが56週間まで上昇した最近の試験（13）とは対照的に、我々の酵素増加は持続しなかった。これは、いくつかの長期介入研究（12-14）に示されているように、GLP-1ベースの治療中のリパーゼおよびアミラーゼレベルの変動によって説明することができる。あるいは、これらの酵素レベルへの影響は、経時的に低下する可能性がある。なぜトリプシノーゲンレベルの上昇が持続したのか、リパーゼおよびアミラーゼレベルの増加が一時的であった理由について説明することはできない。 1つの理由は、酵素組成に及ぼす栄養素の影響によって示されるように、これらの酵素を分化的に分泌する腺房細胞の能力であり得る。食物脂質はリパーゼを主に刺激するが、炭水化物はより多くのアミラーゼ分泌を誘導する（21）。 GLP-1は、他の酵素よりもトリプシノーゲン分泌を潜在的に刺激する。
リラグルチドは膵臓外分泌機能に影響を及ぼさなかったが、シタグリプチンは、十二指腸内リパーゼ活性または糞便酵素濃度に何ら影響を及ぼすことなく、セクレチン刺激膵液分泌を12週間後に穏やかに高めた。セクレチンで増強された磁気共鳴膵臓膵臓造影法は、重炭酸塩と体液の分泌を評価するが、他の2つのパラメータは腺房酵素の分泌を測定する。あるいは、シタグリプチンの効果は、セクレチン注入によって誘導されるように、最大の膵臓刺激後にのみ存在し得る。また、膵管細胞はDPP-4を発現するので、シタグリプチンによる局所阻害は細胞内プロセスを変化させ、重炭酸塩分泌を増加させる可能性がある（22）。2週間のシタグリプチン後の糞便キモトリプシン濃度の一時的な増加の意味は不明である。この影響は、より敏感な糞便エラスターゼ-1試験と並行していなかった。この一時的に高いレベルは、キモトリプシン（23）の大きな日々の変動（〜30％）によって引き起こされた可能性がある。また、DPP-4はキモトリプシンを分解することが知られており、したがってDPP-4阻害の結果としての腸分解の減少は、シタグリプチンが糞便キモトリプシン濃度を増加させる傾向に加えた可能性がある（24）。特に、重炭酸塩分泌およびキモトリプシンに対するシタグリプチンの効果は小さく、95％CI幅であった。
外分泌に対するリラグルチド処置の効果の欠如は、GLP-1の注入が即時に食事刺激性外分泌を40％（19,25）まで低下させたいくつかの以前の研究とは対照的である。しかしながら、これらの研究では、GLP-1の効果は、膵臓分泌の重要な引き金となる十二指腸酸性度および栄養素負荷を低下させる胃内容排出の減少によって引き起こされた可能性が高い。現在の研究でも示されているように、長期作用型リラグルチドは長期介入後の胃内容排出に影響を与えない（2）。これは、食事刺激13C-MTG呼吸検査パラメーターに何の効果も観察されなかった理由を説明する。短時間作用性GLP-1受容体アゴニストは、それらの胃阻害効果を保持する（2）。したがって、短時間作用物質を使用した場合、この試験の結果は異なる可能性がある。しかし重要なことに、現在のデータは、GLP-1受容体アゴニストであるエクセナチドがセクレチン刺激性十二指腸内膵液分泌に影響を与えないという以前の知見を裏付けている（17）。
セクレチン注入は、GLP-1の作用を胃排出に迂回させ、GLP-1の膵臓外分泌への直接的効果を測定することができる。 急性エキセナチド（17）も12週間のリラグルチドもセクレチン刺激膵臓分泌に影響しなかったので、GLP-1（受容体アゴニスト）が膵臓分泌に直接的な影響を及ぼすとは考えにくい。
MRI技術を用いて、いずれの治療後も膵臓形態学に有意な変化は見出されなかった。しかし、膵臓体積は、リラグルチドで増加傾向があり、程度は低いが、シタグリプチンで増加する傾向があった。膵臓の体積は、細胞の過形成/肥大、脂肪症の増加、または浮腫によって拡大する可能性がある。我々は後者の2つの状態を観察しなかったが、離散的な変化がMRIで見逃された可能性がある。動物実験では、GLP-1受容体アゴニストによる治療後に膵臓重量の増加が見られた（8,26）。マウスの研究は、GLP-1受容体アゴニストであるエキセンジン-4またはリラグルチドによる14日間の処置が、腺管または膵島細胞の変化を誘導せずに腺房タンパク質産生を刺激することによって膵臓重量を増加させることを実証した（26）。増加したアシナの生産性は、細胞増殖を誘発し、したがって、アミラーゼレベルと膵臓容積の変化と、膵臓容積を増加させるリラグルチドの傾向との間の観察された相関性を説明し得る、血漿酵素濃度および膵臓容積を増加させる可能性がある。シタグリプチンによる膵臓脂肪症の減少が重要である。 膵臓脂肪症は、未知の病態生理を有する比較的未踏の現象である。しかし、膵臓外科手術後のβ細胞の機能不全、外分泌不全、急性膵炎の重症度、および膵臓瘻に関連しているので、膵臓脂肪含有量のこの緩やかな減少が臨床的関連性を有するかどうかをさらに検討すべきである。
この研究では、血漿酵素濃度の上昇および外分泌液分泌には、膵炎の臨床的徴候または症状は伴わなかった。これらの控えめな変更の影響は、投機的なままである。GLP-1ベースの薬物によって引き起こされる酵素レベルの上昇は、膵炎の事象を予測せず、酵素レベルは、治療中止後に急速に正常化する（28）。一方、セルレイン誘発性の膵炎では、高用量のセルレインが急性膵炎を引き起こし、低用量は細胞傷害、そして最終的には慢性膵炎を引き起こすという類推が存在する可能性がある（29）。次に、慢性炎症は膵臓癌につながる可能性がある（29）。この文脈において、シタグリプチンによる外分泌の穏やかな増加は、DPP-4阻害剤による急性膵炎のリスク増加を示す最近のメタアナリシスの知見を裏付けている可能性がある（7）。GLP-1レセプターアゴニストに関する大規模な予測データは、膵臓副作用を示唆していない（30-32）。長期間にわたる研究の欠如により、膵臓癌のリスクの証拠が妨げられている。この研究にはいくつかの限界がある。第1に、この研究のサンプルサイズは比較的小さい。重要なことに、この機構的試験は、はるかに大きな試験集団およびより長い経過観察を必要とする膵臓有害事象を評価するために設計されたものではなかった。パワーの計算は、外分泌の急性かつ重大な阻害を示す研究に基づいており、GLP-1の他の近位胃腸器官に対する広範な阻害効果を示す研究によって裏付けられている（19）。しかし、現行の研究の効果は、期待されるほど強くはなく、タイプ1およびタイプ2のリスクを引き起こした。第2に、試験集団は、臨床的状況においてGLP-1ベースの治療を受ける糖尿病患者の代表であるが、膵炎を発症するリスクの高い患者は評価しなかった。以前の膵臓障害のある患者、またはアルコール依存症または膵臓疾患の家族歴のような危険因子で膵臓有害事象がより容易に起こることが示唆されている（33）。第3に、この研究では、ほとんどの被験者が、効果を弱める可能性のあるメトホルミンを使用した。動物研究は、GLP-1ベースの療法の膵臓副作用が、メトホルミンの併用により改善されることを示した（34）。第4に、観察された低下したグルコースは、外分泌膵臓に対するGLP-1ベースの治療の潜在的影響に影響を与えた可能性がある（35）。しかし、機械的な観点からは興味深いが、ネット効果は臨床的に重要である。 最後に、我々は十二指腸吸引による外分泌機能を測定しなかった。これは金標準試験と考えられている。 外分泌膵臓の豊富な予備能力のために、重大な変化のみを測定することができる。 したがって、より微妙な変動が捕捉されていない可能性がある。
GLP-1受容体作動薬またはDPP-4阻害薬による治療は、リパーゼまたはアミラーゼ濃度ではなく12週後の血清トリプシノーゲン濃度を増加させた。さらに、我々の研究は、血漿酵素濃度の治療誘発性変化と膵臓体積の拡大との間の関連性を示唆している。膵外分泌機能は、シタグリプチンによって刺激された外分泌液分泌を除いて、影響を受けなかった。これらの微妙な変化が長期間の治療後に膵炎を引き起こす可能性は低いと思われるが、これにはさらなる研究が必要である。