DPP,DPPOS,メトホルミン,認知機能

メトホルミンの長期投与は認知機能に影響しない

DPPOS メトホルミン認知機能

Metformin, Lifestyle Intervention,and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
Diabetes Care

目的

DPPアウトカム研究（DPPOS）における糖尿病予防プログラム（DPP）介入群（ライフスタイル介入、メトホルミン、プラセボ）と認知との関連性を検討した。また、メトホルミンの使用、2型糖尿病、血糖値を曝露として検討した。

方法

DPPは2.8年続いており、DPPOSへの13ヶ月続いた。認知は、スペイン語の英語学習テスト（SEVLT）、手紙および動物実験、桁記号置換試験（DSST）、および複合認知スコアを用いて、DPPOS年8および10（無作為化後12および14年）で評価した。

結果

合計2280人の参加者（ライフスタイル749人、メトホルミン776人、プラセボ755人）

63.1 6 10.7年は認知評価を受けた。 67.7％の女性、54.6％の非ヒスパニック系白人、20.7％の非ヒスパニック系黒人、14.6％のヒスパニック系、5.5％のアメリカ系インド人、4.6％ 26.6％がAPOE-4についてホモ接合型またはヘテロ接合型であった。認知評価の時点で、第2型糖尿病はプラセボ群で57.9％（P <0.001）であり、ライフスタイル（47.0％）およびメトホルミン（50.4％）と比較して高かった。プラセボ（1.43歳）およびライフスタイル（0.96歳）と比較して、メトホルミン群（8.72歳; P <0.001）においてメトホルミン曝露が高かった。介入群全体で認知に差はなかった。 2型糖尿病は認知に関連していなかったが、8年目の糖化ヘモグロビンの上昇は、交絡調整後のより悪い認知に関連していた。累積メトホルミン曝露は認知に関連していなかった。

結論

集中的な生活習慣介入やメトホルミンへの暴露は、DPPOS参加者間の認知には関係していなかった。より高い血糖値は、より悪い認知能力に関連していた。メトホルミンはDPPOS参加者の間で認知的に安全と思われた。

認知症の有無にかかわらず、認知障害のリスクが最も高い2型糖尿病に関する観察研究からの文献の多くは、最悪の形態の認知障害（1）である。 2型糖尿病と認知障害との関連は、米国の成人人口の3分の1が前糖尿病または2型糖尿病を罹患しており（2）、この割合は60歳以上の人口の半分に増加する（3 ）、その群は認知障害のリスクが最も高い。

これらの関係が因果関係であるかどうか、そして2型糖尿病の予防または治療が認知障害を減少させるかどうかは明らかではない。糖尿病予防の最大の臨床試験である糖尿病予防プログラム（DPP）における糖尿病予防が長期的な認知機能に関連していたかどうかを検証した。ライフスタイルの介入とメトホルミンの両方が、DPP中の耐糖能障害（IGT）および空腹時グルコースの過剰体重または肥満の人々のうち、プラセボと比較して2型糖尿病のリスクを低下させた（4）。 DPP参加者は、DPPアウトカム調査（DPPOS）と呼ばれる観察段階でフォローアップを継続しており、2型糖尿病発生率への介入の影響は無作為化から10年間持続している（5）。

我々は、DPPOSの8年目と10年目（DPP無作為化12,14年目）の認知能力を測定し、メタフォームを用いた2型糖尿病の予防および/または遅れ、高齢者の生活習慣 2型糖尿病のリスクは、プラセボと比較してより良い認知能力に関連していました。最近の研究は、メトホルミンがアルツハイマー病（AD）のリスクを増加させる可能性があることを示唆しており（6,7）、我々はメトホルミンの相互安全性を検討しようとした。私たちの主な目的は、DPPOSのDPP治療群全体の認知能力を比較することでした。私たちの第二の目的は、糖尿病と2型糖尿病を認知能力に関連させ、累積的なメトホルミン曝露を認知能力と関連づけることであった。

試験デザイン

これは、DPPの介入、インシデント2型糖尿病、およびメトホルミン曝露を含むいくつかの曝露をDPPOSの認知能力との関連で調べる観察研究でした。 DPP（4）とDPPOS（5）の適合基準、設計、および方法は他の箇所で報告されている。 DPPは、1996年から1999年の間に登録された3,234人の参加者の3つの介入の無作為化試験であった。介入は平均で2.8年続いた。マスクされた治療は、プラセボと比較して、生活習慣腕で58％、メトホルミン腕で31％の糖尿病の発生率の低下が観察された後、2001年7月に中止されました。認知機能は、2009年7月から2010年10月（DPPOSの8年）、2011年7月から2012年10月（2010年10月）まで評価された。DPPとDPPOSの間の13ヶ月の橋渡し期間は2001年8月から2002年8月の間に行われた。 DPPOS）;無作為化後12および14年。

参加者

参加者は、BMI ≧24 kg / m2（アジア系アメリカ人で22 kg / m2）、空腹時血漿グルコースレベル95〜125 mg / dL、IGT（2時間後負荷グルコース140〜199 mg / dL）。耐糖能が変化することが知られている医薬品を服用している場合や、平均余命や裁判に参加する能力を低下させる可能性のある病気がある場合、人々は除外されました。ヘルシンキ宣言および各施設の審査委員会の指針に沿って、スクリーニング前にすべての参加者からインフォームドコンセントを得た。

研究介入

Intensive Lifestyle Intervention（ILS）は、週に少なくとも150分の中程度の身体活動を達成し、維持し、ベースラインから体重を7％減らすように設計された目標ベースの食事療法と身体活動介入でした。メトホルミンおよびプラセボ群の参加者は、書面による情報として標準的なライフスタイルの推奨を受け、毎年20〜30分の個人セッションを行い、低脂肪食の重要性と適度な体重減少を達成するための定期的な身体活動を強調した。メトホルミンの投与は、1ヵ月間で1日2回服用したフルレントゲン850mgまで増加した。プラセボ群には、対応するプラセボ錠剤を投与した。

すべてのアクティブDPP参加者は、DPPOSへの継続的フォローアップの対象となりました.3,750人中2,766人（88％）が5〜7年間の追加的な追跡調査のために登録しました。 910例はILS、924例はメトホルミン群、932例はプラセボ群であった。 DPPのILSから得られた利益に基づいて、3つのグループすべてが、グループが実施する生活習慣介入を提案された。メトホルミン治療は元のメトホルミン群で継続され、参加者は割り当てが解除され、元のILS群には追加のライフスタイル支援が提供された。

測定値

認知機能の評価

認知機能は、記憶および正面執行能力を測定した。すべてのテストは英語またはスペイン語で行われました。記憶の尺度はスペイン語の英語学習テスト（SEVLT）であった（8）。 SEVLTは、3回の即時再試行と15回分の発言者リストの後に1回の試行で15語のリストを呼び出すことで構成されている。 4回の試行後にリコールされた正しい単語の総数が報告された結果です。正面執行能力のテストは、桁記号置換テスト（DSST）（9）の合計スコアと、動物（10）および文字（11）の影響テストで生成された単語の数であった。 DSSTは、参加者が90秒でシンボルに数字をマッチさせようとするテストです。正解の総数が報告される。動物実験は、参加者に1分ほど多くの動物を命名するように求める。レター・フルテストは、参加者に対し、Fを含む可能な限り多くの単語を英語で1分（スペイン語ではP）で尋ねる。フルエンステストでは、正しい単語の総数が報告される。一次解析では、DPV治療群におけるSEVLTの総リコールと、単語の正確さ、動物の血流、DSSTの合計を比較した。我々はまた、これらの変数のそれぞれを、平均値が0でSDが1である標準zスコアに8歳で変換することによって複合認知尺度を構築した。 10年目のzスコアは、8年平均およびSDを用いて計算された。複合zスコアは、SEVLTの全リコールに関するzスコアの平均値であり、動物の流れ、単語の流れ、およびDSSTの合計の平均値である。

その他の措置

我々は、認知テストを受けている者の間でバランスが維持されていることを確認するために、8年目に認知テストを受けた者の中で、DPP治療群によるベースラインの特性を比較した。デモグラフィック変数には年齢、性別、年齢別教育、人種・民族（白人、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、アメリカ系、アジア系）が含まれていた。代謝変数には、空腹時血糖、糖化ヘモグロビン（HbA1c）、コレステロール、トリグリセリドおよびHDLが含まれた。曲線下のHbA1c領域は、8年目にすべての利用可能なHbA1cを平均することによって評価した。すべての分析測定は、DPPOS Central Biochemistry Laboratory（ワシントン大学、シアトル、WA）で行った。短期間の健康調査（SF-36）身体的および精神的尺度、Beckうつ病インベントリ（BDI）、認知症との関連性、認知との関連性があるかもしれない以下の行動変数をDPPのベースラインでは利用できなかった。レジャー活動。我々はまた、認知評価時に2型糖尿病の罹患率と摂取量を比較した。

2型糖尿病は、毎年の経口糖耐性試験と半期空腹時血漿グルコース試験によって診断され、米国糖尿病学会と世界保健機関（WHO）の基準を用いて2回目の検査で確認が必要でした。我々は、メトホルミンを服用した年数としてメトホルミンの暴露を文書化した。 APOE-e4のキャリア状態を共変量として含めたのは、それが認知症の強力な危険因子であるためです。アポ蛋白E4はアルツハイマー病のリスクであることが知られている。リスク要因の潜在的な影響調整因子（12,13）が含まれる。我々は、APOE遺伝子型（e4 / e4、e4 / e2、e2 / e4、e4 / e3、e3 / e4、e2 / e2、e3 / e3、e2 / e3）を規定する2つのAPOE一塩基多型（rs429358およびrs7412）、ande3 / e2）の遺伝学的解析に同意したDPP参加者3,246人を対象とした。我々は、Sequenom iPLEXプラットフォーム上のマトリックス支援レーザー脱離イオン化 - 飛行時間質量分析による検出を用いて、多重増幅産物の対立遺伝子特異的プライマー伸長を用いた。ジェノタイピングの成功率は99.48％であり、両方の変異体は100人の参加者を有する4つの民族グループにおいてHardy-Weinberg等価（P <0.05）に合致した。（e4 / e2、e2 / e4、e4 / e3、およびe3 / e4）、および非キャリア（e2 / e2、年齢、性別などのいくつかの他の共変量に合わせて調整された）、人種、および治療。

統計的方法

我々は、平均6SDとしての定量的特徴および頻度（％）としての定性的特徴を提示する。 Student t検定とANOVA検定を用いて、2つ以上のグループ間で連続変数を比較したが、カテゴリ変数はx2検定の使用と比較した。我々はまた、Student t検定とANOVA検定を使用して、治療群、性別、APOE-e4による認知機能（複合および個人）を比較した。2型糖尿病の状態。線形回帰モデルは、共変量調整を必要とする分析、および年齢、性別、人種、および治療などのいくつかの他の共変量の調整のための試験に用いられた。

結果

現在の分析には、DPPOS（2009-2010）の8年目に利用可能な参加者2,344人（97.3％）のうち、認知評価を受けた2,280人の参加者が含まれている。補足表1A-Cは、認知評価を受けた2,280人の参加者と、参加しなかった元のDPP参加者（n = 3,234人）の治療グループによるDPPベースライン特性の比較を示す。統計的に有意な違いのみを述べる。ライフスタイル群（補足表1A）の参加者の中で、認知テストを受けた人は、アフリカ系アメリカ人である可能性が高く、ヒスパニック系である可能性は低い。メトホルミン群（補足表1B）の参加者のうち、認知テストを受けた人は年齢が高く、BDIスコアが低かった。プラセボ群（補足表1C）の参加者のうち、認知テストを受けた者は、収縮期血圧が低かった。 10年目は2,145件、8年目は94.07％であった。DPPのベースライン特性は、DPP治療群間で実質的に異ならなかった（表1）。無作為化から最初の認知評価までの時間は12.0±0.8歳であり、相互作用効果の年齢であった。反復測定ANOVAを用いて、認知機能の変化を8年目から10年目まで試験し、認知評価後のメトホルミン使用の効果は63.2±9.9年であった。これらの変数は研究群によって差がなかった（表2）。第1の認知評価の時点で、空腹時血糖、HbA1cの曲線下面積、および2型糖尿病の罹患率および持続時間は、プラセボ群（表2）と比較して、メトホルミンおよび生活習慣の腕において低かったが、介入の利点DPP（4）とDPPOS（5）で文書化されている。SEVLTで想起された単語の総数、DSSTの完全な正解、動物の流行および文字の影響テストにおける完全な正解が正規分布していた。予想されているように、すべてのスコアは高齢で低くなった（補足表2）。女性はすべての認知テストにおいて男性と比較して良好な成績を示した（補足表3）。認知能力は、APOE-e4キャリアと非キャリアとの間で統計的に異ならなかった（補足表4）。表3は、8および10年目の認知テストにおけるスコアの比較および研究群間の差異を示す。研究群間には、有意な差や統計的に有意な差はなかった。年齢、性別、2型糖尿病、またはAPOE-e4による効果の改善の証拠は、有意でない相互作用の項で示されるように、試験群と認知試験との間の関連においてはなかった（補足表5）。特に重要なのは、認知機能障害のリスクが最も高いランダム化で、60歳以上のDPP群の認知能力との関連であった。補足表2は、年齢およびDPP群の非正義的相互作用の項に加えて、介入群全体にわたる認知能力の顕著な差異もなかったことを示している。例えば、SEVLTスコア（総単語数）は、60歳以上の人の生活習慣、メトホルミン、プラセボ群で30.04 6 9.25、30.03 6 9.41、31.02 69.78であった。生活習慣病、メトホルミン、プラセボ群では、45-59歳の無作為化のSEVLTスコアは37.26±8.03,36.81±8.53および±36.59±8.09であった。生活習慣介入、メトホルミン、プラセボ群では、無作為化45歳未満のSEVLTスコアは39.97±7.27,39.95±8.42、および39.5±6.3±7.73であった。 DSST、流暢性テスト、および複合zスコアの比較は、年齢別に同様の結果を示している。サンプルのおよそ半分は、第2型糖尿病を第8年までに発展させた（1,180人の参加者、51.8％）。 2型糖尿病は、8年目または10年目の認知能力またはその差異に関連していなかった（表4）。 2型糖尿病と認知能力との関連において、年齢、性別、またはAPOE-e4による効果の変化はなかった。糖尿病は、8年目のHbA1cが8年目または10年目の認知テストまたは未補正モデルの差異に関連していないため、継続的に検査された（補足表6）。しかし、年齢、性別、教育、無作為化群に合わせて調整したモデルでは、SEVLT、DSST、全身性テスト、および複合スコア（Supplementary）において、HbA1cの上昇と認知能力の低下との間に統計学的に有意な関連が認められた表6）。 8年目の調整モデルの係数はSEVLT（P = 0.008）で20.49、
DSST（P = 0.002）は20.78、動物の影響は20.24（P = 0.04）、複合zスコア（P = 0.001）は20.05であった。この係数の変化と統計学的信号は、HbA1cと逆相関する年齢による調整によって駆動された（係数= 20.03％、P、0.0001）。年齢を除外した調整モデルは、粗モデルと同様に、有意ではなかった影響評価を有していた。これらの結果は、HbA1cと認知能力との間の関連の年齢によって否定的な交絡を示すようである。この混乱は、調整されたモデルにおいて説明され、より高いHbA1cとより低い認知能力との間の逆相関を明らかにした。最後に、プラセボ群および治療群の人々のすべての参加者における、認知機能とメトミン使用の関係を調べた。 APOE-e4および性別による認知障害との被験者曝露の関連性の影響の緩やかな統計的証拠が以下のように存在した。メトホルミン曝露とAPOE-e4の相互作用の用語は、組成物（P = 0.042）およびDSST（P = 0.041）について有意であり、結果APOE-e4陰性および陽性については、それぞれ、0.003（P = 0.54）および20.012（P = 0.14）であった。 DSSTについては、APOE-e4陰性では0.012（P = 0.81）、APOE-e4陽性では20.289（P = 0.02）であった。セックスとSEVLTを伴う成績の相互作用項は、P = 0.045で有意であった。 SEVLTへのメトホルミン暴露に関する係数は、男性で0.047（P = 0.56）、女性で0.029（P = 0.56）であった。APOE-e4と性別の相互作用の項は前述したように重要であったが、階層内の社会の関係は理解できなかったか、または有意義ではなかった。したがって、メトホルミン曝露と認知能力との関連性の性別またはAPOE-e4による効果の変化はなかったと結論付けることは妥当と思われる。

結論

DPP無作為化後8〜12年後に認知評価を受けたDPPOS参加者の中で、DPP群間で認知能力に差はないことがわかった。これは、空腹時血糖値およびIGTを有する過体重または肥満の人々の間で、2型糖尿病のメトホルミンによる予防が認知能力と関連しているかどうかを調べる第1の研究である。フィンランド疫学研究（FDPS）における認知補助研究では、IGT患者の生活習慣介入による糖尿病予防が認知能力と関連しているかどうかを以前から調べている（14）。2型糖尿病は軽度認知症から認知症（1）までの記憶および正面の執行機能における認知障害に関連していることが報告が広く報告されている。この文献は、2型糖尿病の治療、2型糖尿病の予防、またはインスリンレベルの操作（15,16）によって、認知能力の低下が防止され得るという仮説を導いている。我々の結果は、2型糖尿病のリスクが高い人々の間でこれらの仮説を支持していない。