インスリン

より速いインスリンアスパルト onset-1

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従来のノボラピッドより速いインスリンアスパルト onset-1

onset1 aspart

onset1 aspart

まとめると、

即効性Aspart(=ノボラピッド改)を食直前に打つと、従来のノボラピッドより優れた血糖降下作用が期待できる。
即効性Aspart(=ノボラピッド改)を食後に打てば、従来のノボラピッドと同等の血糖降下作用が期待できる。

よって、今後はボーラスインスリンを食後に打ってもよさそうだということだろう。特にsick day、摂食量の安定しない患者さんなどにはありがたい。安全性を優先して食後打ちにした場合でも従来型の食直前と同じくらいの効果が期待できるからだ。
また、摂食量が安定している患者に食直前に打てば従来より高いパフォーマンスを発揮する。

Fast-Acting Insulin Aspart Improves Glycemic Control in Basal-Bolus Treatment for Type 1 Diabetes: Results of a 26-Week Multicenter, Active-Controlled, Treat-to-Target, Randomized, Parallel-Group Trial (onset 1)
Diabetes Care 2017 Jul; 40(7): 943-950.

目的

この多施設治療、標的治療、第3相試験では、第1型糖尿病の成人における即効型インスリンアスパルト(より速いアスパルト)対 従来型インスリンアスパルト(IAsp)の有効性と安全性が評価された。

方法

主要エンドポイントは、26週間後のHbA1cのベースラインからの変化であった。二重盲検の超速効型アスパルト(n = 381)、IAsp(n = 380)、またはオープンラベルで超速効型アスパルトの食後投与群(n = 382)に無作為化(1:1:1) )?それぞれにインスリンデテミルを併用して強化インスリン療法を行っている。

結果

HbA1cは両方の治療群で減少し、IAspに対する非劣性は、食事時間および食事後のより速いaspart(推定治療差[ETD] aspart IAsp、食事時間、≧0.15%[95%CI≧0.23、≧0.07]食事後、0.04%[?0.04; 0.12]);食事時間の早いaspartは統計的に有意にHbA1c対IAspを減少させた(P = 0.0003)。食後血漿グルコース(PPG)の増加は、食事時間が1時間で速くなるにつれて統計学的に有意に低かった(ETD≦1.18mmol / L [95%CI 1.65;≧0.71]、≧21.21mg / dL [≧29.65,12.77]; P (0.0001mg / dL [≧23.33;≧0.70]; P = 0.0375)、2時間後(≧0.67mmol / L [≧1.29;≧0.04]、≧12.01mg / dL 2時間PPG増分に対するIAspの優位性が確認された。低血糖のエピソードおよび安全性プロファイルの重症または血糖の確認された全体的な割合(血漿グルコース<3.1mmol / L [56mg / dL])は、処置間で類似していた。

結論

より速いアスパルトがHbA1cを効果的に改善し、IAspに対する非劣性が確認され、食事時間の早いaspart対IAspの優れたPPGコントロールが確認された。すべての食事のために食事後の速いaspartにランダム化された被験者は、食事時間IAspで得られたものより劣っていないHbA1cを維持した。

食後の血糖コントロールは、6.5-7%(48-53mmol / mol)のHbA1c目標レベル(1-3)を満たすための必須の要素である。そのような標的は、糖尿病関連の合併症(4-6)の発生率を低下させ、進行を遅らせるためのいくつかのガイドラインによって推奨されている。しかし、食後血漿グルコース(PPG)エクスカーションを制限することは、適切な血糖コントロールを達成する上で最も困難な側面の1つだ(7)。

1型糖尿病のベーサルボーラスインスリン療法(BBT)は、生理学的インスリン分泌を置き換えることを目指している。主により早い発症およびより短い作用持続時間(8-10)を提供することにより、即効型インスリン類似体、インスリンアスパルト、グルリシンおよびリスプロが、通常のヒトインスリン(RHI)よりも効果的にPPGエクスカーションを制御するために開発された。

超高速インスリン時間作用プロファイル(11-18)を提供するインスリン製剤および送達方法の革新的な改変は、血流におけるインスリン吸収および出現を加速することによってPPG制御をさらに改善することを目指している。速効型インスリンアスパルト(より速いアスパルト、超高速食事時インスリン)は、従来のインスリンアスパルト(IAsp; NovoRapid / NovoLog)非臨床データは、ナイアシンアミドの添加が、皮下注射後にインスリンアスパルトモノマーの形成を促進し、内皮を通って血液中へのインスリンアスパルト吸収のより速い速度を促進することを実証する(19)。1型糖尿病の成人では、早いアスパルトの皮下注射は、最初の30分で血流の出現の2倍の速さ(4対9分)、2倍高いインスリン濃度、および74%大きなインシュリン作用を伴ったIAsp(20)と比較した。さらに、最近完了したフェーズ3の臨床試験では、より速いアスパルトは、基礎ボーラス投与計画(21)の一部として投与された場合にIAspに対して1時間PPGコントロールを改善し、基礎単独治療に対して優れた血糖コントロール(22)を示した2型糖尿病。

糖尿病患者の大部分(81.4%)は、インスリン療法を日常生活の変化に適合させたいと考えており(23)、必要に応じて食事後にインスリン用量を摂取する選択肢がこの必要性に対処する可能性がある。

この二重盲検試験の目的は、無作為化治療の26週間後に食事時間IAspと比較して、血糖コントロールの点でより速いアスパルトの有効性を確認することであった。食事後の投与が血糖コントロールを達成するのに有効であるかどうかを評価し、それにより臨床的に許容される治療オプションを提供するかどうかを評価するためだ。

試験デザイン

2型糖尿病の成人の食事時間IAspと二重盲検の早期アスパルトを比較したこの26週間(追加の26週間の追加)多施設、能動制御無作為化並行群試験では、食事後速やかなアスパルトを有する26週のオープンラベル治療群は、IAsp(補足図1)との2回目の比較を提供した。追加の26週間の治療期間は、長期の安全性を文書化するために含められた(ここでは報告されていない)。より速いアスパルトとIAspは、1日1回または2回のインスリンデテミル(Levemir)を用いた基礎ボーラス投与計画で送達された。

治験は、ヘルシンキ宣言(24)と良好な臨床実践の調和に関する国際会議(25)に従って実施され、ClinicalTrials.gov(登録番号NCT01831765)に登録されている。

対象

1型糖尿病(臨床的に診断された)の成人(18歳以上)は、スクリーニング前に12ヶ月以上の基礎ボーラスインスリンで治療されている場合、およびインスリンデテミルまたはグラルギンのいずれかのレジメンで4ヶ月以上7.0-9.5%(53-80mmol / mol)のHbA1cおよび≦35.0kg / m2のBMIを有するスクリーニングである。除外基準には、スクリーニング前3ヶ月以内にインスリン以外の抗糖尿病薬の使用、糖代謝、心血管(CV)疾患のスクリーニング前6ヶ月以内の重大な低血糖(>過去12ヶ月間に1回のイベント)、検査官が判断した低血糖の認識不能、またはスクリーニング前の6ヶ月以内の糖尿病性ケトアシドーシスの入院。詳細はサプリメント参照。

試験中の基礎インスリンタイトレーション

最初の2週間のスクリーニング期間の後、基礎インスリンデテミル(100単位/ mL; 3.0mLフレックスペン)の最適化のために8週間のランインが認められた。ラン・イン期間の開始時に、被験者は、以前の基礎インスリン(必要であれば)からユニットの単位を切り替えた。スクリーニング前に使用された同じ1日1回または2回の投与頻度が最初は維持されたが、被験者は必要に応じて投与期間中に投与頻度を切り替えることができた。ランインインの間、インスリンデテミルは、4.0-5.0mmol / L(71-90mg / dL)の予備的に自己監視された血漿グルコース(SMPG)標的を有する週毎の治療対標的アプローチを用いて滴定した(補足表1 2)。被験者は、1日2回の投与計画において、4.0-6.0mmol / L(71-108mg / dL)の予備的SMPG標的を用いた(補足表2)。ランイン・イン後、基礎調整は、調査者が判断した場合にのみ実行された。プロトコールによると、無作為化後の線量頻度を変更することが離脱理由であった。

試験中の追加インスリン量

8週間の試験開始時に、すべての被験者が食事時間IAsp(すべてのボーラスインスリンを100単位/ mL、3.0mL PDS290ペン注射器で供給)を開始した。ランニングイン後、被験者(HbA1c≦9.5%[80 mmol / mol])を1:1:1の無作為化して、インスリンデテミルを継続しながら二重盲検の食事時間をより早くaspart、IAsp、またはopen- Mealtime bolus insulinを食事の0-2分前に注射した;食事の開始後20分の固定時間に、食事後の速いaspartを注入した。ボーラスインスリン(炭水化物カウント(柔軟な投薬)または投薬アルゴリズム)、現在の基礎治療レジメン(1日1回または2回)、および継続的なグルコースモニタリングおよび頻繁にサンプリングされた食事テストサブグループへの参加のために被験者によって使用された方法によって、実行期の初めに、被験者は食事時間IAsp(他のボーラスインスリンの被験者に単位の切り替えを要求する)および試験前に行ったような調整されたインスリン用量を開始した。ボーラスインスリン用量の滴定は、安全上の理由から調整が必要でない限り、試験中に試験員によって行われなかった。ランダム化来院で、被験者は無作為化されたボーラス投与計画を開始した。炭水化物含有量に基づいた柔軟なボーラス投薬の原則(必要に応じて追加の現地訓練を推奨する)に従って、各被験者の適切な教育を確実にすることは、研究者の責任でした。炭水化物計数に熟練したと考えられる被験者は、処置期間中のボーラス調整のためにこの方法を使用し続けた。他の全ての被験者は、所定のボーラス投与アルゴリズムを使用した。

食事の炭水化物含量および食前血漿グルコース(PG)値を、柔軟な投薬の原則に従う被験者のボーラスインスリン用量を決定するために使用した。インスリンと炭水化物の比およびPG補正(感受性)因子に従って被験体により1日に複数回調整を行った。個々の被験者のSMPG値に基づいて、比率および補正因子の週1回の検討を調査官が行った。目標食前PG範囲は、4.0〜6.0mmol / L(71〜108mg / dL)であった。低血糖のエピソードの場合、投与量は研究者の裁量で減少させることができた。

ボーラス滴定(アルゴリズムを使用する被験者の場合)は、朝食と昼食の両方の用量について、そして夕食の用量のために就寝時に同じ目標に対して、4.0-6.0mmol / L(71-108mg / dL)の次の食前の目標までであった。週に2回、研究者が1回、被験者を1回ずつ調整した。

自己血糖測定

入院時には被験者にPG値を表示するように工場で校正された血液グルコース(BG)メーターが供給され、7-9-7ポイントのプロファイルからすべてのSMPG測定値の日付、時間、値を記録するよう指示された予定されている診療所が0,12および26週目に来院する前の3日間連続して(前および後に、就寝時間に、そして午前4時に1回) 4点プロファイル(食前および就寝時)を滴定目的で毎日記録した。

標準化食事検査

試験期間中に完了した被験者は、標準化された混合液体食事試験の前に0〜2分間投与されたIAspのボーラス用量(治験者により計算された0.1単位/ kg)後に評価された1〜4時間のPPGレベルを有した(80g炭水化物[確実に]は12分以内に消費する)。被験者は、試験を行うために食事の訪問に絶食PG(FPG)レベルを4.0-8.8mmol / L(71-160mg / dL)で行った。食事の直前および1,2,3および4時間後に血液試料を採取した。食事テストは26週目に反復され、被験者はボーラス用量(0.1単位/ kg体重、1型糖尿病の被験者の標準化食事の所与のサイズに必要な臨床的に関連するボーラス用量の近似値として選択された)を投与した0-2分前(食事時間が早いaspartおよびIAsp)または20分後(食事後速いaspart)に食事テストを実施する。

評価

プライマリーエンドポイント
主要エンドポイントは、26週間の治療後のHbA1cのベースラインからの変化であった。

セカンダリーエンドポイント
2次PPG増量(食事テスト)および体重での26週間の治療後のベースラインからの変化、および治療に出現した重症またはBGで確認された低血糖のエピソードの数が確認された。低血糖症のエピソードは、発症が無作為化治療の最終日の1日後および1日以内に起こった場合には、緊急処置として分類された。深刻な低血糖は、米国糖尿病学会の分類(26)およびPG値<3.1mmol / L(56mg / dL; Novo Nordisk A / S定義)により、低血糖と矛盾する症状の有無に応じてBGで確認された低血糖症と定義された。補助的な2次エンドポイントには以下が含まれた:HbA1c応答者(HbA1c <7%[53mmol / mol]または≦6.5%[47.8mmol / mol]を達成する被験者); PPGおよびPPG増分(食事テスト)におけるベースラインからの変化;平均SMPG 7-9-7ポイントプロファイルおよび平均2時間PPGおよび平均2時間PPG増分(7-9-7ポイントプロファイル)におけるベースラインからの変化; PPGレスポンダー(SMPGでは全平均2時間PPG≦7.8ミリモル/ L [140mg / dL]を達成した被験者); 1,5-アンヒドログルシトール(1,5-AG)(食後の高血糖のマーカー)、FPG、および体重のベースラインからの変化;および総(基礎+ボーラス)インスリン用量を含む。実験室の有効性パラメータ(HbA1c、食事中のPG、FPG、および1,5-AG)の分析は、中央検査室によって実施された。補助的な二次的安全性のエンドポイントには、治療 - 緊急有害事象(TEAE)、低血糖症エピソード、および注射部位およびアレルギー反応の数が含まれていた。すべての提示された有害事象(CV事象を除く)は、TEAEである(すなわち、治療の最後の日から7日後に発症し、ランイン中の事象を除く)。無作為化後のCVイベントおよび死亡に関する情報は、外部イベント裁決委員会による評価のために送信された。身体診察、バイタルサイン、大腸内視鏡検査、および心電図を含む追加の安全性評価を、スクリーニング、ベースライン、および第26週に記録した。26週間の試験を通して、様々な時点で検査パラメーターを記録した。被験者の追跡調査は、治療終了後7日目および30日目に行われた。

統計

すべての統計解析は、完全解析セット(すべての無作為化された被験者)に基づいており、事前に指定されています。安全性エンドポイントは、安全性解析セット(治験薬が1用量以上の被験者)を用いて要約された。一次および二次確認仮説の統計分析は段階的な階層的手順に従った(補足図2)。 Non -feriority(プライマリエンドポイント)は、両面95%CIの上限が0.4%以下であることが確認されました。非劣性の分析については、片側P値が提示され、他のすべての分析については、処置差異に関する両側P値が提示される。

26週間の治療後のHbA1cのベースラインからの変化を、試行訪問時のベースラインからのHbA1cの全ての変化が分析に含まれた反復測定のための混合効果モデルを用いて分析した。 PPGおよびPPG増分(食事テスト)におけるベースラインからの変化を、ANOVAモデルを用いて別々に分析した。レスポンダー終点(HbA1cおよびPPGについて)は、ロジスティック回帰モデルに基づいて別々に分析した。平均7-9-7ポイントプロファイルのベースラインからの変化; PPGを意味する。平均PPG増分(7-9-7ポイントプロファイル)。 1,5-AG; FPG;および体重を、一次エンドポイントに用いたモデルと同様の反復測定のための混合効果モデルを用いて分析した。

負の二項回帰モデルを使用して、治療で発生した重度またはBGで確認された低血糖のエピソードの数を分析した。

被検者

合計で、1,143人の被験者が食事時間がより早くaspart(n = 381)、IAsp(n = 380)、または食事より速いaspart(n = 382)に無作為化された。全1,143例の無作為化被験者はランダム化試験製品(補足図3)に曝露され、被験者の92.9%が試験を完了した。ベースラインの特徴は、3つのグループ間で類似していた。Table1

階層テスト手順

ステップ1〜3(以下にさらに詳細に説明する)が確認された。手順4を確認できなかったため、階層的な統計テスト手順を停止した。

HbA1cの変化

HbA1cのベースラインからの変化に関して、食事時間IAspまでの早いアスパルトの非劣性が確認された(推定処置差[ETD]食事時間-0.15%[95%CI -0.23; -0.07]、-1.62mmol /モル[-2.50; -0.73])。食事後0.04%[-0.04; 0.12]、0.47mmol / mol [-0.41; 1.36]。非劣性の場合P <0.0001)(図1、ステップ1および3)。 HbA1cの減少は、食事時間が早いaspartではIAspよりも統計的に有意に大きかった(P = 0.0003)。しかし、これは階層的なテスト手順の一部ではないため、優位性は確認されたとはみなされなかった。26週間の治療後にHbA1c目標値<7.0%(53.0mmol / mol)および≦6.5%(47.8mmol / mol)を達成した被験者の結果を補足表6に要約する.HbA1c <7.0%(53.0 IAsp(推定オッズ比1.47 [95%CI 1.02; 2.13]; P = 0.0405)と比較して、食事時間が早いaspartでは統計的に有意に高く、食事後の速いaspartとIAsp(0.73 [0.49; 1.07 ])。

ミールテスト

2時間PPG増量(食事テスト)におけるベースラインからの推定変化は、食事時間が早いaspartおよび0.4mmol / L(6.8mg / dL)のIAsp(ETD食事時間がより速い)で-0.3mmol / L(-5.2mg / dL)アスパルト - IAsp -0.67ミリモル/ L [95%CI -1.29; -0.04]、-12.01mg / dL [-23.33; -0.70]; P = 0.0375) (図2A、ステップ2、補足図2)。 1時間PPG増量におけるベースラインからの推定変化は、食事時間が早いaspartについては-0.8mmol / L(-15.1mg / dL)、IAspの場合には0.3mmol / L(6.1mg / dL)であった(ETD食事時間が早いaspart-IAsp -1.18 mmol / L [95%CI -1.65; -0.71]、-21.21mg / dL [-29.65; -12.77]; P <0.0001)(図2A)。 3時間または4時間のPPG増分でベースラインからの変化についてETDに統計的な差はなかった(図2A)。
1時間PPG増量(食事テスト)におけるベースラインからの推定変化は、食事後速やかなアスパルト(ETD食事後速やかなアスパルト-IAsp 0.93mmol / L [95%CI 0.46; 1.40]、 2時間後には、食後IAspが食後に有意に異なっていなかった(ETD 0.30mmol / L [95%CI - 1.75mg / dL [8.26; 25.24]; P = 0.0001) 0.34; 0.93]、5.32mg / dL [-6.05; 16.68])(図2B)。
食事時間の早いaspartとIAsp(食事テスト後)のベースラインからの平均1時間および2時間PPG変化の差は、食事時間がより早いaspart(ETD食事時間より早いaspart-IAsp、1時間、-1.41mmol / L- [95%CI -2.00; -0.82]、-25.44mg / dL [-36.12; -14.76]、P <0.0001,2h、-0.93mmol / L [-1.62; -0.23]、-16.73mg / dL [-29.26; -4.20]、P = 0.0089)。食後速いアスパルトとIAspとの間の1時間後のベースラインからの平均PPG変化の差は、IAsp(食後の速いaspart-IAsp 0.69mmol / L [95%CI 0.09; 1.28]、12.38mg / dL [1.65 ; 23.11]、P = 0.0238)、2時間後には治療間に統計的に有意な差はなかった(補足表6)。

SMBG

26週間後、7-9-7ポイントプロファイルの平均は、2つのより速いaspart処置群で減少し、IAspに対して統計学的に有意な処置差はなかった(補足表6)。すべての主要食事でベースライン(7-9-7ポイントのプロファイル)からの2時間PPGおよび2時間PPG増分の減少が観察された。しかし、より早いaspart(食事時または食事後)とIAsp(補足表6)との間に統計学的に有意な治療差はなかった。第2週目のPPG目標≧7.8mmol / L(140mg / dL; 7-9-7ポイントプロファイル)を達成した被験者の第26週までの割合は、食事時間がより早いaspartで42.7%、食事後速aspartで39.6% IAspで38.6%。目標のPPGレベルを達成する確率は、より速いアスパルト(食事時または食事後)とIAsp(補足表6)の間で統計的に有意な差はなかった。

その他の副次エンドポイント

26週間の食事時間の早いアスパルトでの治療は、IAsp(ETD0.50μg/ mL [95%CI 0.24; 0.76]; P = 0.0001)と比較して1,5-AGのベースラインから統計的に有意に増加したが、ベースラインからの5-AGは、食事より速いアスパルトとIAspとの間で統計学的に有意差がなかった(補足表6)。両方のより速いアスパルト治療群では、平均FPGはベースラインから12週まで増加し、その後は26週まで減少し、IAspに対して統計的に有意な差はなかった(補足表6)。 3つの治療群全てにおけるベースラインからの平均体重増加は、26週間の治療期間にわたって1kg未満であった。体重増加の点でより早いaspart(食事時または食事後)とIAspとの間に統計的に有意な差はなかった(ETDが早いaspart-mealtime IAsp、食事時間、0.12kg [95%CI -0.30; 0.55];食事後、0.16kg [ 0.27; 0.58])。

インスリン投与量

試験期間中、3つの治療群の平均および中央値のボーラスインスリン用量が増加した。 26週目までに、より速いaspart(食事時または食事後)およびIAsp(全インスリン投与量中央値[単位/ kg]:食事時間がより早くaspart、0.801、食事後速aspart、0.842、mealtime IAsp、0.833) /ボーラス比は試験全体を通して〜50/50であった(補足表7)。

安全性

急性アスパルト(食事時または食事後)とIAsp(表2)との間では、治療中に発生した重度またはBGで確認された低血糖のエピソードの全体的な発生率および治療中に発生した重度の低血糖の発生率が同等であった。より早いaspart(食事時または食事後)とIAspの間に、治療中の重症またはBG確認された低血糖のエピソードの数に統計的に有意な差はなく、優位性は確認できなかった(速度比aspart / IAsp、食事時間、1.01 %CI 0.88; 1.15];食事後、0.92 [0.81; 1.06])(ステップ4)。食事の1時間後および2時間後の低血糖エピソードの分布(表2)は、主要食事の開始後最初の1時間における重度またはBGで確認された低血糖の発生率は、食事時間が早いaspartではIAspよりも統計的に有意に高かった(速度比aspart / IAsp 1.48 [95%CI 1.11; 1.96]; P <0.0073);しかし、食後最初の1時間の間に食事時間が早くなると報告された観察された低血糖エピソード数(患者1人当たりの曝露年数:1.476)は、重症またはBG確認血糖低下エピソードのうち、食事時間が早いaspartについて報告された(表2)。

TEAEを報告する被験者の割合およびTEAEの割合は、より速いaspart(食事時または食事後)とIAspの間で同等であった。すべての注射部位反応(19例の被験体で22の事象が報告された)は重篤ではなく、軽度または中程度であった。 107人(9.4%)の被験者により合計123のアレルギー反応が報告され、3つの治療群全体に均等に分布していた。すべて軽度または中等度の重症度であった(TEAEのさらなる詳細は付表8に記載されている)。

5人の被験者は、イベント裁決委員会(Supplementary Table 9)により、6回のCV有害事象を経験した(食事時間がより早く、後者はより早いaspart、IAspは1件)。試験期間中、試験製品に関連する可能性は低いと判断された2つの死亡があった(補足データ参照)。身体所見、バイタルサイン、大腸内視鏡検査、心電図、または他の検査室評価において、速いaspart(食事または食事後)とIAspの間のベースラインから第26週までの臨床的に関連する差はなかった。

結論

現在の試験では、BBTで1型糖尿病を有する被験者において、ベースラインからのHbA1c変化に関して、食事時間および食事後のより速いアスパルトが食事時間IAspより劣っていないことが確認された。食事時間または食事後のアスパルトへの切り替えは、血糖コントロールの改善に効果的であった。食事時間が早いaspartのHbA1cの減少は、IAspよりも中程度で統計的に有意に大きかった。 26週間の治療後、食事時間がより早いアスパルトを受けた被験者は、IAspを受けた被験者よりも7.0%(53mmol / mol)のHbA1c目標を達成する確率の約1.5倍であった。食事時間がより速いaspartはPPGエクスカーションを制御するのに効果的であり、2時間PPG増分(食事テスト)におけるIAspに対する優位性が確認された。 1時間のPPG増量(食事テスト)では、食事時間がより早いaspartを優先して統計的に有意な差が示された。平均7-9-7ポイントのSMPGプロファイルおよび関連する2時間のPPGおよび2時間のPPG増加は、PPGの改善に対して控えめな傾向を示した。 26週間の食事時間の早いaspartによる治療は、IAspと比較して1,5-AGのベースラインから統計的に有意に増加した。この知見は、最近の高血糖の逸脱が少なく、食事時間が早いaspartとIAspの差は小さいが、PPGコントロールが改善されたことを示している。これらの結果は、以前に報告されているように、より速いアスパルトがIAspより1型糖尿病において改善された作用プロファイル(20)を有することを示唆する。(0.15%統計的に有意に低いHbA1cおよび0.7-1.2 mmol / LのPPG増分) IAsp対RHI(0.15%の統計学的に有意にHbA1c [27]およびPPG漸増量が1.1-1.3mmol / L [28,29])。

特定の状況では、インスリンの食事後の投与は、食事の投与と比較して柔軟性が増すことがあります。例えば、食事の正確なタイミングや炭水化物含量を事前に予測できない場合(例:社会的な機会など) (例えば、子供)、注射が忘れられた場合、または個体が重度の低血糖症を心配している場合(30,31)、食欲不振または嘔吐(例えば、非常に高齢または虚弱)のいずれかである。すべての食事について食事後に早く投与するようにランダム化された被験者は、食事時間IAspで得られたものよりも劣った全体的な血糖コントロールを維持し、より速いアスパルトによる投与のタイミングの柔軟性が血糖コントロールを悪化させないことを示した。

より早いアスパルトを用いた治療は、この試験の被験者によって十分に許容され、安全性の懸念は生じなかった。全般的に、3つの治療群のTEAEプロファイルに臨床的に関連する差はなかった(補足表8)。より速いaspart(食事時または食事後)とIAspの間の重症またはBGで確認された低血糖のエピソードの全体的な割合に統計的に有意な差は見られなかった。食事に関連する低血糖のタイミングは、通常、投与されたインスリン製剤の時間 - 作用プロフィールを反映する。したがって、期待されたように、食事時間のより早いアスパルト腕での食事後の最初の1時間で、IAsp腕よりも高い低血糖率があった。この観察は、より速いaspartおよびIAsp(20)の異なる臨床薬理プロファイルと一致する。以前の試験でIAspをRHIと比較した場合も同様の観察が報告された(28)。 (この治療群で報告された全エピソードの3%未満を表す)最初の1時間で重度またはBGで確認された低血糖症エピソードの割合が高いにもかかわらず、食事時間の早いアスパルト腕において重度またはBGで確認された低血糖症の全体的な増加はなかったIAspアームと比較した。

この試験の強みは、被験者数、食事時間グループに登録された被験者の二重盲検、および長期安全性を文書化し、有効性を比較するための追加の26週間の期間が含まれる(これには、標的HbA1cレベル)。さらに、基礎インスリン投与量は、試験中に無作為化する前に個別に最適化され、異なるボーラス投与計画の効果をより明確に評価することが可能になった。この標準化された食事検査で使用された0.1単位/ kgのボーラスインスリン用量は、各処置群における26週間の処置期間の終わりに測定された朝食朝食ボーナス用量の中央値と一致した。しかし、すべての被験者が同じ0.1単位/ kg体重ボーラスを受け、個々のインスリンと炭水化物の比について調整が行われなかったので、食事試験プロトコールは試験の潜在的な限界であった:したがって、すべての被験者にとって、インスリン用量はそれらの通常用量の近似値であった。

これまでの研究(32,33,34)の結果と併せて、この試行は、食事時に与えられるより速いアスパルトが、HbA1c減少に関してIAspより劣っていない一方で、低血糖症のリスクを増加させることなくPPGエクスカーションの優れた制御を提供することを示した。さらに、より速いaspartは、全体的な血糖コントロールを維持しながら、全血糖低下率を増加させることなく、食​​事後20分までの投与の選択肢を提供する。これは、食事後の内因性インスリン放出の生理学的応答をより詳細に再現する段階的な段階である。

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