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ピオグリタゾンは糖尿病患者の左室拡張機能を改善する

更新日:

ピオグリタゾンは糖尿病患者の左室拡張機能を改善する

Pioglitazone Improves Left Ventricular Diastolic Function in Subjects With Diabetes
Diabetes Care. 2017 Nov;40(11):1530-1536.

目的

2型糖尿病患者における心筋インスリン感受性および左心室(LV)機能に対するピオグリタゾンの影響を調べる。

方法

2型糖尿病を有する12人の被験体および正常な耐糖能を有する12人は、正常血糖のインスリンクランプを受けた。ピオグリタゾン治療の24週間前および後に[18 F]フルオロ-2-デオキシ-d-グルコースおよび[150 O 2 O 2陽電子放射断層撮影法]を用いて、心筋グルコース取り込み(MGU)および心筋灌流を測定した。心筋機能および送達早期拡張期/心房収縮(E / A)流量比を磁気共鳴画像法で測定した。

結果

ピオグリタゾンはHbA1cを0.9%減少させた。収縮期血圧および拡張期血圧がそれぞれ7±2および7±2mmHg低下した(P <0.05)。 T2Dの被験者では、全身インスリン刺激によるグルコース取り込みが71%(3.4±1.3〜5.8±2.1 mg / kg・min; P <0.01)増加した。ピオグリタゾンは、MGUを75%(0.24±0.14〜0.42±0.13μmol/ min・g; P <0.01)および16%(0.95±0.16〜1.10±0.25mL / min・g; P <0.05)の心筋灌流で増強した。拡張機能、E / A比(1.04±0.3〜1.25±0.4)およびピークLV充填率(349±107〜433±99mL /分)の両方の測定値がともに上昇した(P <0.01)。駆出率(61±6〜66±7%)および一回拍出量は有意に増加したが(71±20)、最大収縮期容積、拡張期末容積、ピークLV駆出率および心拍出量は増加傾向にあった(Pは有意ではない) 〜80±20L /分;両方ともP <0.05)。

結論

ピオグリタゾンは、2型糖尿病における全身および心筋インスリン感受性、LV拡張機能および収縮機能を改善する。改善された心筋インスリン感受性および拡張機能は強く相関している。

MGU - 筋へのグルコース取り組み
E/A比-E波の最大振幅を A波の最大振幅で割ったもの。心機能が正常であればE/A比は1より大きい数値になるはず。
Peak LV filling rate (PLVFR)

船橋市の糖尿病内科で心筋梗塞、脳卒中、心不全を含む心血管疾患(CV)の発生率は、2型糖尿病患者では2倍から3倍に増加する(1,2)。心不全は糖尿病患者の不快な兆候であり、2型糖尿病および心不全の患者の50%が5年以内に死亡する(3)。拡張機能不全は、心エコー検査で認められるT2Dの一般的な異常であるが、2型糖尿病のほとんどの患者は無症状である(4-6)。2型糖尿病患者では、骨格(7)および心臓(8,9)筋肉、肝臓(10)、および脂肪組織(11)を含む末梢組織のインスリン抵抗性が上昇する。我々は、ピオグリタゾンが骨格筋、肝臓および脂肪細胞における強力なインスリン感作物質であることを示している(7,12-16)。しかし、ピオグリタゾンの心筋インスリン感受性への影響を調べたところ、ピオグリタゾンは心筋インスリン感受性と心機能のパラメータを上昇させるが、心機能の改善と心筋インスリン感受性の上昇の相関は認められなかった(8)。 2型糖尿病における心筋インスリン感受性に対するピオグリタゾンの効果は、心筋のインスリン抵抗性が心筋機能不全の発症および冠状動脈アテローム性動脈硬化の進行に関与しているので、臨床的に重要である(4,5,17-19)。大脳動脈イベントの予期的なピオグリタゾン臨床試験(PROactive)において、ピオグリタゾンは主な第2のエンドポイント(CV死、非致死性心筋梗塞、非致死的脳卒中)を有意に減少させた(ハザード比0.84; P = 0.017)重篤な有害なCV事象および末梢血管疾患)は、我々が現在グルコース、脂質および血圧降下療法に不応性であることがわかっている脚の血管再生(20)の増加のために統計学的有意性に達しなかった(21-23)。プロアクティブでは、ピオグリタゾンで治療された被験者の心不全発生率は増加したと述べられていたが(20)、実際のところはピオグリタゾン治療群では全死亡率およびCVの低下傾向がみられたものの、心不全を起こすとは判定されていない。心不全は、5年死亡率が〜50%(24)である2型糖尿病の不名誉な兆候であるため、これらの被験者が実際に心不全を起こしたとは考えにくい。最近発表された脳卒中後インスリン抵抗性介入試験の結果は、PROactive(25)の結果と一致している。最近の脳卒中または一過性脳虚血発作の3,876人の患者において、ピオグリタゾンは脳卒中および心血管イベントの再発率を24%減少させた(P <0.001)。心不全(P = 0.80)や心不全入院(P = 0.35)の発生率に差は認められなかった。現在の研究では、全身(主に筋肉を反映する)および心筋インスリンを定量するために、心筋磁気共鳴画像法(MRI)を使用して、左心室(LV)拡張期および収縮期機能を定量化し、陽電子放射断層撮影ピオグリタゾン治療前後の感受性。一般的な考え方(13,26-29)とは対照的に、私たちは、ピオグリタゾンがLV拡張期および収縮期機能のパラメータを改善することはないと仮定した。 材料と方法 患者 臨床的に明らかにされたCV疾患のない2型糖尿病患者(51±9歳、男性10名、女性2名、HbA1c 6.8±1.6%、糖尿病期間4.0±3.1年、BMI 30.8±4.3kg / m2、メキシコ系アメリカ人7人、白人5人)この研究に参加した(表1)。 2型糖尿病の被験者は、薬物未感作(n = 4)またはメトホルミン(n = 7)またはメトホルミン/スルホニル尿素(n = 1)で治療した。薬物非投与群とメトホルミン群の被験者間の拡張期機能または心筋インスリン感受性に及ぼすピオグリタゾンの影響に関する差は認められなかったが、各群の被験者数は少なかった。糖尿病の他に、すべての被験者は、病歴、身体検査、血液検査のスクリーニング、尿検査、および正常な心電図によって決定される良好な一般的健康状態であった。試験開始前の少なくとも3ヶ月間体重は安定していた(±3ポンド)。すべての被験者は通常活動的であり、いずれも過度に重い運動プログラムに参加しなかった。メトホルミンおよび/またはスルホニルウレア以外に、被験者はグルコース代謝に影響を及ぼすことが知られている投薬を受けていなかった。 10名の被験者がスタチンを服用し、10名が抗高血圧薬(ACE阻害薬n = 7、アンギオテンシン受容体遮断薬n = 3、カルシウムチャネル遮断薬n = 1)を服用していた。 Table1 ピボグリタゾン治療前後のNGTおよび2型糖尿病の被験者で得られた代謝および心臓MRI値 対照群として正常耐糖能(NGT)(47.7±10.5歳、BMI 28.4±0.4kg / m2、HbA1c 5.5±0.4%;男性8名、女性4名、メキシコアメリカ人9名、白人3名)の健常被験者12名を服用した。対照群のエントリー基準は2型糖尿病群のエントリー基準と類似していた。このプロトコルは、テキサス州保健科学センター(テキサス州サン・アントニオ)の施設審査委員会によって承認され、すべての被験者から文書による同意が得られた。 デザイン ベースライン時に、HbA1cおよび空腹時血漿グルコース(FPG)、インスリンおよび脂質濃度を測定した。午前8時に、10時間の一晩絶食後、2時間の経口グルコース負荷試験(OGTT)(75g)を行い、血漿グルコース、インスリンおよびC-ペプチドを15分毎に測定した。 DEXA(Hologic、Waltham、MA)を実施して、全体脂肪および除脂肪量を決定した。 心臓MRI検査 75g OGTT後1週間以内に被験者は、心臓の形態学および機能を評価するために心臓MRI研究に戻った(30)。 MRI試験後3〜7日以内に被験者は、全身(主に骨格筋を反映する)インスリン感受性を測定するために、血糖上昇型インスリンクランプ試験に戻った(31)。 MRIは、6チャネルの前方フェイズドアレイ胴コイルおよび対応する後方コイル要素(合計12チャネル)を備えた3.0Tシステム(TIM Trio; Siemens Healthcare、Malvern、PA)で行った。アキシャルおよびサジタルラルローカライザビュー。標準的な心臓の2つ、3つ、および4つのチャンバーのビュー;勾配エコーシーケンス(2.2×1.3mm2画素面積)を用いて7mm厚のスライスを得た。遡及的ゲーティングを用いたシネ撮像を、安定した定常自由歳差運動シーケンス(反復時間/エコー時間2.44 / 1.22ms)と共に使用した。獲得は、25〜30心臓位相(マトリックス224×288、視野[FOV] 336×430mm2,1.5×1.5mm2ピクセル面積)で構成され、対象体のサイズおよび心拍数によってわずかに変化した。最終的な呼気終了時に反復息止め中に隣接する短軸スライスを取得した。僧帽流入画像は、僧帽弁(フリップ角10°、繰り返し時間/エコー時間5.8 / 3.6ms)で貫通面速度符号化(Venc = 100cm / s)を有する位相コントラスト勾配 - エコーシーケンスを使用することによって得られた。位相コントラストグラジエントエコースライスの厚さは、2.89×2.89×8.0-mm3の画素容量(30)を生成する8mm(典型的なFOV228×430mm2、マトリックス192×102)であった。 正常血糖インスリンクランプおよびPET 2型糖尿病の被験者で心臓PET検査を行い、同時にインスリンクランプを行った。被験者は、10時間の一晩の絶食の後、午前7時にResearch Imaging Instituteに報告した。 PETスキャンは、10.5cm軸方向FOVおよび8.4×8.3×6.6mm 3の全幅を有するECAT931-08 / 12 PETスキャナ(Control Technology Inc.、ノックスビル、テネシー州)を使用して、2次元撮像モードで実施した。半分の最大値。被験者の位置を最適化した後、γ-光子の組織減衰についての放出データを補正するために、引っ込み可能な68Geリング源の曝露後に20分間の透過スキャンを行った。次に、[15 O] H 2 O(10.5MBq / kg)をカテーテルを通して20秒間投与し、PETスキャン(10mL /分)を行って前述のように心筋血流(MBF)を測定した(31)。 正常血糖インスリンクランプ(32)の前に、カテーテル(採血用)を手の背側の静脈に入れ、60℃に加熱した箱の中に置いた(30)。試験物質の注入のための第2のカテーテルを、前胸静脈に挿入した。インスリンクランプ開始30分前に、3つのベースライン血液サンプルを15分間隔で採取して、150オングストロームの崩壊に十分な時間を与えた。時間0で、下塗りされた連続インスリン(40mU.m-2・分-1)注入を150分間開始し、血液サンプルを5〜3分間隔で採取した。血漿グルコース濃度が100mg / dLに低下するまで、グルコースは注入されなかった。このレベルでは、20%グルコースの可変注入によって維持された。インスリンの開始後90分で、MBFの反復測定のために[150 O 2 O]を20秒間注入した。 105分後に、[18 F]フルオロ-2-デオキシ-d-グルコース(18F)FDG(185MBq)を注入し、心筋グルコース取り込み(MGU)の測定のために動的PETスキャンを行った)。すべての放射性トレーサーは、現場のサイクロトロン放射化学施設で生産された。 ピオグリタゾンを用いた治療 上記試験の完了後、ピオグリタゾン15mg /日で2型糖尿病の被験者を開始した。 2週間後、用量を2週間30mg /日に増加させた。 4週目に、用量を45mg /日に増加させ、さらに20週間続けた(全治療期間24週間)。被験者は、ピオグリタゾン療法の開始前に食事カウンセリングを受け、標準的な体重維持のアメリカ糖尿病協会の食事を消費するように求められた。患者は2〜4週間ごとにフォローアップのために戻った。 24週間後、ベースライン試験を繰り返した。 データ解析 MRIデータは、商業的な後処理パッケージ(cmr42; Circle Cardiovascular Imaging、Calgary、AB、カナダ)を使用した研究者(G.D.C.)の一人によって盲目的に分析された。 cmr42機能モジュールは、短軸方向に取得されたスライスに関する大域的及び局所的なLV機能解析を行った。 LV体積および心筋質量を、小柱および乳頭筋を含めて計算した。 cmr42フローモジュールは、速度、流れ、逆流体積、および心拍出量を計算した。出血率(EF)は、拡張終期容積(EDV)および収縮末期容積(ESV)を用いて計算した。対照群と前処置2型糖尿病群との間の差異を決定するために、モステラー方程式(34)を用いて、次元パラメータを体表面積(BSA)に対して正規化した。排出および充填機能を、最大LV排出速度およびピークLV充填速度(PLVFR)を決定するために、それぞれの最大および平均ダウンスロープおよび体積時間曲線のアップスロープから評価した。 PETサイノグラムを組織減衰について補正し、標準的な再構成アルゴリズムによって再構成した。画像操作およびデータ処理は、MATLABソフトウェア(MathWorks、MA、Natick、MA)を用いて行った(35)。 [18 F] FDGの入力機能は、動脈血の放射能の連続的なモニタリングから得られた。限られた数の別個の血漿サンプルを使用することにより、全血を血漿入力に変換した。遅延補正を行った。左心房時間 - 活動曲線から[15 O] H 2 Oの動脈入力を得た。インスリンクランプの最後の30分間のグルコース注入速度は、全ての試験において安定であり、全身インスリン媒介グルコース処理の尺度を得るために平均された。 統計学的解析 データは、平均±SDまたはパーセンテージとして表される。統計解析は、RStudio統合開発環境バージョン0.99.467のRバージョン3.2.1統計ソフトウェアを使用して実行しました。ペアリングされていない両側スチューデントt検定を用いて、ベースライン(プレピオグリタゾン)2型糖尿病群と対照群との間に差がないという帰無仮説を評価した。ペアツーサイドスチューデントt検定を使用して、ベースライン(プレバイオグリザゾン)と2型糖尿病におけるピオグリタゾン治療後の差異がないという帰無仮説を評価した。 P <0.05が有意であるとみなされた。 結果 対照および2型糖尿病群は、年齢、BMI、体脂肪、および性別において類似していた(表1)。 HbA1c、FPG、および空腹時血漿遊離脂肪酸(FFAs)は、対照群と2型糖尿病群でベースライン時に低かった(P <0.005)。インスリン感受性の松田指数は、ベースライン時のコントロール対2型糖尿病群でより大きかった(P <0.001)(表1)。 2型糖尿病患者(それぞれ61.9±9.1および24.3±5.4mL / m2)に対して、対照被験者(69.1±10.3および26.4±9.7mL / m2、それぞれP <0.05)および対照群(EDAおよびESV) 。早期拡張期/心房収縮(E / A)比は、対照(1.48±0.37)対2型糖尿病(1.04±0.28)群で有意に高かった(P <0.01)。 T2V(171±52mL / s・m2)群と対照群(196±33mL / s・m2)では、PLVFR / BSAが有意に大きかった(P <0.05)。 T2D患者では、ピオグリタゾンがHbA1c(6.7±1.3~5.6±0.8%; P <0.01)、FPG(149±48~112±23mg / dL; P <0.05)、空腹時血漿FFAs(0.52±0.17 0.30±0.14mmol / L; P <0.01)(表1)。インスリン刺激全身(主に骨格筋を反映する)のグルコース取り込みは、3.4±1.3から5.8±2.1mg / kg・分(P <0.01)に増加し、OGTT中の松田インスリン感度指数は2.8±1.9から5.8 ±3.4(P <0.01)。ピオグリタゾン治療後、MGU([18 F] FDG PETスキャンで測定)は0.24±0.14から0.42±0.13μmol/ min・g(P <0.01)に増加し、MBF([150 O 2 O PETスキャンで測定] ±0.16〜1.10±0.25mL / min・組織(P <0.05)。 ピオグリタゾン治療後、収縮期血圧(124±12〜117±10mmHg)および拡張期血圧(80±9〜73±9mmHg)はいずれも低下した(P <0.05)。ピオグリタゾン投与後の体脂肪率およびBMIはわずかに上昇し(Pは有意ではない)(表1)。浮腫は、ピオグリタゾンで処置した12人の被験者のうち2人に観察され、両方において軽度であると考えられた。 また、ピオグリタゾン治療後、収縮機能(心臓MRIによって決定される)のパラメータが改善した。脳卒中容積は37.7±7.3から41.7±8.5mL / m2(P <0.05)に増加し、EFは60.7±5.1から65.6±6.9%に増加した(P <0.05)。休息中の心拍数は適度に減少した(有意ではない)。ピオグリタゾン後に拡張機能障害が改善した。透析E / A比(1.04±0.28〜1.25±0.38; P <0.01)およびPLVFR(171±52〜212±54mL / s・m2; P <0.01)はともに著しく増加した。 LV容量または心筋質量に有意差は見られなかった(表1)。 HbA1cの変化は、ピオグリタゾン治療後のインスリンクランプ(r = -0.47; P <0.05)およびMGUの変化(r = -0.64; P = 0.02)におけるインスリン刺激グルコース処理と逆相関した。血漿FFAの減少は、MGUの変化とも相関していた(r = -0.67; P = 0.02)(補足図1)。 インスリンクランプ中のインスリン刺激全身(筋肉)グルコース取り込みは、MGU(r = 0.50; P = 0.01)(図1A)および拡張機能の両方の測定値(伝達E / A比:r = 0.52 ; P = 0.01; PLVFR:r = 0.55; P = 0.005)(図1AおよびB)。インスリン感受性の松田指数は、MGUと正の相関があった(r = 0.51; P = 0.01)。 図1 ピオグリタゾン治療前(●)および後(▲)の2型糖尿病の被験者におけるインスリン刺激全身グルコース処理(グルコース注入率)およびMGU(A)、伝達E / A比(B)およびPLVFR 。 ピオグリタゾン処理後のE / A比の増加は、HbA1c(r = -0.74; P <0.01)の減少(図2A)、MGUの増加(r = 0.51; P = 0.03)インスリンクランプ中にインスリン刺激全身グルコース取り込みが増加する(r = 0.58; P = 0.047)(図2C)。ピオグリタゾン治療後のPLVFRの変化は、HbA1c(r = -0.56; P <0.05)の変化と相関し、MGU(r = 0.51; P = 0.09)およびインスリン刺激全身グルコース取り込みの変化と相関する傾向があったr = 0.46; P = 0.13)(図3A〜C)。 E / A比の変化は、ピオグリタゾン治療後のPLVFRと強く相関した(r = 0.69; P <0.001)。 図2 ピオグリタゾン治療後のインスリンクランプ中の伝達E / A比の変化とHbA1c(A)、MGU(B)、およびグルコース注入速度(GIR)(C)の変化との相関。 図3 ピオグリタゾン治療後のインスリンクランプ中のPLVFRの変化とHbA1c(A)、MGU(B)、およびグルコース注入速度(GIR)(C)の変化との相関。 現在の研究は、3つの新規な知見を提供する。私たちの知るところでは、この研究は、1)同じ被験者における心筋および骨格筋インスリン抵抗性を同時に定量し、両者の間に強い相関があることを証明することである。 2)は、ピオグリタゾンまたは任意のチアゾリジンジオンが、臨床的CV疾患のない2型糖尿病患者の拡張機能および収縮機能の両方を改善することを実証する。 3)拡張期および収縮期機能の改善が、ピオグリタゾン治療後の心筋(および骨格筋)インスリン感受性の改善に密接に関連していることを実証する。以前の結果(8)と一致して、現在の研究は、臨床的にCV症状を示さない2型糖尿病患者において、ピオグリタゾンが心機能に何らかの悪影響を及ぼさないことを示す。また、これらの患者の自然経過の初期に拡張機能不全が存在することを示している。 骨格筋におけるインスリン抵抗性は、2型糖尿病(7)の特徴である。心筋インスリン抵抗性はまた、冠動脈疾患の有無にかかわらず2型糖尿病患者においても証明されている(8,9)。 2型糖尿病では、拡張機能不全および拡張期の拡張期の拡張が一般的に観察される。これらの異常は、2型糖尿病の自然経過において早期に観察され、根底にある心筋インシュリン抵抗性に関連している(4,5,19)。 FFAは、心臓の主要な代謝基質である。しかし、虚血の条件下では、消費された酸素の量当たりより高いATP収率のために、心臓はグルコース利用に切り替わる(5)。糖尿病の心臓は、心筋のインスリン抵抗性(18,19)のためにその代謝の柔軟性を失うと考えられており、これは心筋の脂質蓄積、炎症、コラーゲン形成の増加、心筋の硬直および非順応性LV(4,5,8 、19)。チアゾリジンジオンは、骨格筋(7,36)において強力なインスリン増感剤であり、ロシグリタゾン(37)とピオグリタゾン(8)の両方が、2型糖尿病患者のインスリン媒介性MGUを増強する。ロシグリタゾン試験(37)では、心筋機能の測定は行われず、ピオグリタゾン試験(8)では、改善された心筋インシュリン耐性と心機能との間の相関は観察されなかった。ピオグリタゾンで処置した糖尿病げっ歯類において、改善されたLV機能と関連して、心筋コラーゲン含量の減少が示された(38)。総合的に、これらの結果は、ピオグリタゾンがLV拡張機能障害を改善するが、この改善が心筋インスリン感受性/ MGUの増加に関連するかどうかは不明であることを示唆している。一方、ピオグリタゾン療法は体液貯留(39,40)に関連しており、特に2型糖尿病とその下にある拡張機能障害(20)の患者で心不全に至り、2型糖尿病におけるチアゾリジンジオンの使用に対する懸念を高めている。しかし、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γアゴニストによる塩および水の保持は、腎ナトリウムの再吸収の増強に関連し、現在の結果によって示されるように、心筋に対する悪影響には関係しない。逆に、ピオグリタゾンは、伝達E / A比、PLVFRおよびEDVを含む、LV拡張機能不全のすべてのパラメータを改善した(表1)。収縮期機能の重要なパラメーターもまた、ピオグリタゾンで増強された。したがって、拡張機能障害を有するが臨床的に明らかなCV疾患のない2型糖尿病の患者では、ピオグリタゾンは、拡張期および収縮期のLV機能のパラメータを改善した。これらの知見は、2型糖尿病患者の心エコー検査と一致している(41)。注目すべきことに、以前の結果(24,42)と一致して、ピオグリタゾンは収縮期血圧および拡張期血圧の両方を低下させ、同時に心拍数を減少させた。したがって、ピオグリタゾンの腎性ナトリウム保持効果にもかかわらず、血圧は血管拡張の二次的な可能性が最も低くなり、後負荷の低下につながり、これはピオグリタゾンのLV収縮期およびLV拡張機能の有益な効果を部分的に説明することができた。骨格筋に対するチアゾリジンジオンのインスリン感作効果は十分に確立されているが(7)、心筋インスリン感受性に対するチアゾリジンジオンの効果はあまり研究されていない(8,33)。現在の研究では、ピオグリタゾンは、2型糖尿病患者の骨格筋および心筋インスリン感受性をそれぞれ71%および75%改善し、これらの増加の間に強い相関が観察された(図1(P = 0.50およびP <0.01) )。ピオグリタゾンの心筋インスリン感作効果は以前に報告されたものと一致するが(8,37)、これらの研究は骨格筋インスリン感受性を測定しなかった。現在の結果は、骨格筋および心筋の両方のインスリン抵抗性が2型糖尿病の特徴であることを示している。我々の知見は、E / A比の増加(図2)およびPLVFR(図2)により示されるように、改善された心筋(および骨格筋)インスリン感受性と改善された拡張機能不全との間に強い相関があることを初めて明らかにする。 3)。 van der Meerらの研究(8)はまた、ピオグリタゾン処置患者における心筋インスリン感受性およびLV拡張機能の増加を示したが、これら2つの変数間に有意な相関は見出されなかった。これらの著者の相関を検出できなかったことは、現在の結果とは対照的であり、現在の研究で使用されたピオグリタゾン(45対30mg)のより高い日用量、または試験デザインおよび/または付随する抗糖尿病薬(10週間のウォッシュアウト後にグリメピリド単剤療法に切り替える)。 脂肪毒性およびグルコトキシンの両方が、2型糖尿病における骨格筋インスリン抵抗性に寄与する(7)。現在の結果は、これらの同じ病原因子もまた、糖尿病性心筋症のインスリン抵抗性において役割を果たすことを示唆している。ピオグリタゾン治療後のHbA1cの減少(r = -0.64; P = 0.02)および血漿FFAの減少(r = -0.67; P = 0.02)は、インスリン刺激心筋グルコース取り込みの増強と相関した(補足図1)。同様に、E / A比およびPLVFRの改善は、HbA1cの減少に関連していた(r = -0.74および-0.56;両方ともP <0.05)(図2および3)。現在の研究では、ピオグリタゾン治療後にインスリン刺激されたMBFが21%増加し、チアゾリジンジオンが骨格筋のインスリンシグナリングを増加させることが示されている(43)。したがって、心筋インシュリン抵抗性の改善と血圧の低下の両方がLV拡張期の延長に寄与すると考えられる複数の因子(改善された血糖コントロール、血漿FFAの減少、MBFの増加、インスリンシグナル伝達の増加)が心筋インスリン感受性の改善に寄与した可能性がある。収縮機能。 この研究にはいくつかの限界がある。第1に、被験者の数は比較的少なかった。第2に、心疾患が臨床的に発現していない2型糖尿病患者を具体的に登録しました。より長い糖尿病期間および心機能障害の臨床的証拠を伴う2型糖尿病において同様の結果が観察されるか否かは検討されていない。第3に、放射性標識されたグルコースは使用されなかった。したがって、インスリン刺激全身(骨格筋)グルコース取り込みは、内因性グルコース産生の不完全な抑制のためにベースラインインスリンクランプの間に2型糖尿病の被験者において過小評価された可能性がある。しかしながら、内因性グルコース産生が0.5-1.0mg / kg・分で継続しても(後者の値はそうではない)、ピオグリタゾン処置は依然として骨格筋インスリン感受性を有意に増加させるであろう。 要約すれば、臨床的に明らかなCV疾患のない2型糖尿病患者の6ヶ月のピオグリタゾン治療は、心筋インスリン抵抗性を改善し、MBFを増大させ、LV拡張期およびLV収縮期機能を改善し、心拍数を低下させる一方で血圧を低下させる。これらの所見は、1)2型糖尿病のLV拡張機能障害が心筋インスリン抵抗性と密接に関連し、両方がピオグリタゾンによって改善され、2)ピオグリタゾンが心筋機能に悪影響を及ぼさず、臨床的に明らかなCV疾患のない2型糖尿病患者において安全に使用できることを示す。

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