安定狭心症および非閉塞性冠動脈狭窄を伴う前糖尿病患者の冠血管内皮機能障害に対するメトホルミン療法の効果：CODYCE多施設前向き研究
Effects of Metformin Therapy on Coronary Endothelial Dysfunction in Patients With Prediabetes With Stable Angina and Nonobstructive Coronary Artery Stenosis: The CODYCE Multicenter Prospective Study
Diabetes Care 2019 Oct; 42(10): 1946-1955.
Metformin Coronary
目的
安定狭心症と非閉塞性冠動脈狭窄（NOCS）を伴う前糖尿病患者の冠血管内皮機能と主要な有害心イベント（MACE）に対するメトホルミン療法の効果を評価する。
方法
メトホルミン療法は、前糖尿病患者の冠状動脈性心臓病のリスクを軽減するために必要な場合がある。冠動脈造影を受けている安定狭心症の合計258の傾向スコア整合（PSM）患者が研究に登録された。正常血糖の86人のPSM被験者、前糖尿病（pre-DM）の86人のPSM被験者、およびメトホルミン（pre-DMメトホルミン）で治療された前糖尿病の86人のPSM被験者のデータを分析した。冠動脈造影中、NOCSは管腔狭窄が40％未満、血流予備能が0.80を超えていると分類された。さらに、冠動脈内ドップラーガイドワイヤを使用して、ベースラインおよびアセチルコリン注入後の左前下行冠動脈（LAD）の冠動脈径を測定し、内皮機能を評価した。 MACEは、心臓死、心筋梗塞、および心不全として、24か月の追跡調査で評価された。
結果
ベースライン時、正常血糖患者は、糖尿病治療前の患者と比較して、LAD内皮機能障害の割合が低かった（P <0.05）。前糖尿病患者は、前糖尿病にメトホルミンを投与した患者と比較して、内皮LAD機能不全の割合が高かった（P <0.05）。フォローアップの24か月目に、MACEは糖尿病患者に対して正常血糖群よりも高かった（P <0.05）。前糖尿病にメトホルミンを投与した患者では、MACEはメトホルミン非投与の前糖尿病患者と比較して低かった（P <0.05）。
結論
メトホルミン療法は、冠動脈内皮機能障害を軽減することにより、前糖尿病患者の心血管イベントのリスクを軽減する可能性がある。
Introduction
前糖尿病は、正常血糖と糖尿病の中間の代謝状態である（1）。前糖尿病には、耐糖能異常および空腹時血糖およびヘモグロビンA1c（HbA1c）値が5.7％〜6.4％（39〜46 mmol/mol）の患者が含まれる（1）。全世界で4億人以上が前糖尿病状態にあり、予測によれば、2030年までに4億7000万人以上が前糖尿病状態におかれることになる（2）。さらに、HbA1cの結果に基づいた最近の調査では、外来患者の33.6％（分析された116万人の外来患者のうち）が前糖尿病であった（2）。興味深いことに、HbA1c検査で前糖尿病が示された患者の1％未満が臨床医によって認識され診断された（1,2）。
現在まで、増加傾向にある前糖尿病は成人人口の38％以上に影響を及ぼし、糖尿病を発症するリスクの増加に関連している（3）。前糖尿病は心血管疾患のリスク増加と関連していることが前向き研究で示されているが（4,5）、他の研究では同様の関連性はしめされていない（6-8）。
しかしながら、エンドポイントの評価と研究の選択基準の違いにより、以前のいくつかのメタ分析では、矛盾する結論に至っている（3、9、10）。これに関連して、最新の研究は、前糖尿病が冠動脈CTによって横断的に評価された無症状の冠動脈アテローム性動脈硬化症（50％以上の狭窄重症度）のリスク増加と関連していないことを示した（11）。さらにLiuらによれば（12）、安定した新たに発症する冠動脈性心疾患（狭窄重症度≥50％）の患者では、前糖尿病の心血管リスクの増加は、前糖尿病自体ではなく高血圧の共存によって大きく影響されるとされた。したがって、これらの研究は、非閉塞性冠動脈狭窄（NOCS）（狭窄重症度<50％）に見られるものなど、早期冠動脈硬化症の進行における心血管予後に対する糖尿病前症の役割についてのエビデンスを提供していない。この文脈において、前糖尿病と冠動脈疾患が関係を持つことによって現出されるのは高血糖とインスリン抵抗性であり、早期の冠動脈機能障害がもたらされることになる（13,14）。
したがって、これらの病理学的メカニズムは閉塞性冠動脈狭窄がない場合にも冠動脈機能不全を引き起こす可能性がある。最近のSaraらの報告によれば（15）、安定狭心症、安定冠動脈疾患（CAD）、およびNOCSを有する患者は内皮機能障害を有し、その結果、予後不良および心臓死亡率の増加率と関連していることが示された。ただし、前糖尿病、内皮機能障害、および安定したCAD-NOCSの臨床転帰の相関関係に関する文献には大きな意見の相違がある。したがって、この研究は、糖尿病前症の患者と安定狭心症およびNOCSの正常血糖患者との間の、24か月のフォローアップでの主要な有害な心臓イベント（MACE）と同様に、内皮冠動脈機能の違いを識別するように設計された。さらに、米国糖尿病協会（ADA）のガイドラインは、前糖尿病をメトホルミンなどの血糖降下薬で治療し、グルコースの恒常性を制御し、糖尿病発症および関連する予後不良のリスクを軽減することを示唆している（16）。
興味深いことに、メトホルミンが冠動脈内皮機能障害を軽減し、その結果、安定したCAD-NOCSを有する前糖尿病患者の臨床予後が改善する効果についてはあまり知られていない。さらに、ここでは、安定狭心症およびNOCSの前糖尿病患者の冠血管内皮機能およびMACEに対するメトホルミン療法の効果を評価した。
研究デザインと方法
本研究はアントニオカルダレッリ病院の心臓病学部、ジョンポールIIリサーチアンドケア財団（カンポバッソ、イタリア）の心臓血管病学部、およびカンパニア大学「ルイジヴァンヴィテッリ」内科・代謝内科学で実施された多施設前向き研究である。2009年1月から2016年1月まで、心筋虚血に対する陽性ストレステストにより、安定狭心症および安定狭心症の患者をスクリーニングした。4週間以内に臨床症状の頻度、期間、または強度に変化はない。選択的冠動脈血管造影についても言及されている。ただし、これらの患者は冠動脈造影を受け、冠動脈NOCSの証拠（<40％）と生理学的に有意な分画予備能（> 0.80）のない患者908人が前向きにデータベースに含まれた。
冠動脈造影、閉塞性狭窄の存在、左室駆出率<50％、過去の心筋梗塞、過去の経皮的冠動脈インターベンションおよび/または冠動脈バイパス術、たこつぼ心筋症、心筋炎、腎機能障害、または脳卒中により冠動脈疾患が検出されなかった患者は除外された。前糖尿病は、ADAの基準に従って分類された：5.6 mmol/L以上の空腹時血漿グルコース<7.0 mmol/L（100〜125 mg/dL [空腹時血糖障害]）、2時間グルコース75g経口耐糖能試験（140〜199 mg/dL [耐糖能障害]）が7.8ミリモル以上11.1 mmol/L未満、または5.7％以上6.5％未満の血漿HbA1c（16）。さらに、糖尿病前症の患者は、研究開始前、治療の開始日と終了日、および使用期間についてのメトホルミン治療に関する特定のアンケートに回答した。研究中の薬の目録からの情報とこの特定の質問票を使用して、被験者を分類した。
メトホルミンを一度も使用したことのない前糖尿病患者は「メトホルミン使用者なし」に分類された。メトホルミンをすでに使用した前糖尿病患者は「現在のメトホルミン使用者」に分類され、少なくとも6ヶ月間メトホルミンで治療された。6か月未満メトホルミンで治療された患者は研究から除外された。現在のすべてのユーザーが治療期間に関する情報を入手できた。すべての患者で、ベースライン時およびアセチルコリン注入後の内皮冠血管機能を評価した。すべての血管造影データの分析は、選択された症例をレビューした患者の分類に盲検化された介入心臓専門医（C.Sac,C.M,およびF.M.）によって行われました。カンパニア大学「ルイジヴァンヴィテッリ」の医学、外科、神経、代謝および老化科学部で、すべての患者（外来患者）に対して、四半期ごとの臨床評価、ルーチン分析、血漿グルコース、およびHbA1cレベルの測定とコロナログラフィー後24ヶ月の評価心血管を実施した。この研究のエンドポイントは、24ヶ月の追跡時の酸化ストレス、炎症性緊張、およびMACEの評価であった。この研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施された。すべての参加機関の倫理委員会がプロトコルを承認した。すべての患者は、研究の性質について知らされ、研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを受けた。
冠動脈造影および内皮機能評価
経験豊富な医師（C.Sac,C.M,およびF.M.）が標準的な臨床プロトコル（15、17、18）を使用して、定期的な診断冠動脈造影（Discovery IGS 740; General Electric）を実施した。血管内腔の40％未満の狭窄であり、0.80を超える分画血流予備能を有するNOCS患者を識別および選択するために、冠動脈造影法を実施した（15,17,18）。NOCS診断後、ベースライン時および各アセチルコリン注入後の内皮冠血管機能を評価した（15）。簡単に言えば、冠状動脈注入カテーテル内を進み、左中部前下行冠状動脈に配置された冠動脈内ドップラーガイドワイヤを使用することにより、ベースラインおよびアセチルコリン注入後の冠状動脈直径の測定を通じて冠状動脈血流（CBF）の変化を評価した（15）。このプロトコルは、ドップラー速度データを知らない独立した調査員が、前述のコンピューターベースの画像解析システムを使用して実行した（15）。アセチルコリンの注入プロトコルは、アセチルコリンの最高モル濃度（1,024 mol/L）に達したときに終了した（15）。
次に、内皮依存性CBFを次の式で計算した：CBF =0.25×π×（平均ピーク速度）×（冠動脈直径）2×0.5（15）。CBF計算の観察者間および観察者内の再現性は、約5％であった。次に、ベースラインでのCBFと比較した、アセチルコリンに反応したCBFの最大パーセント増加を計算し、すべての測定は、ドップラーガイドワイヤの先端から5 mm離れたセグメントで実行された。さらに、各アセチルコリン注入後、血管の同じ部分で冠動脈直径を測定した。アセチルコリンの最大効果は、冠動脈直径のベースラインからの変化率（％）（＝心外膜内皮機能を表す）とCBFのベースラインからの変化率(%) (=微小血管内皮機能を表す)を定量的冠動脈造影（オランダ、ライデンのMedis Corporation）で評価した（15 ）。
生化学分析
ベースラインおよびフォローアップ段階で研究のすべての参加者から得られた静脈血サンプルは、3,000回転/分で遠心分離され、血清/血漿サンプルが収集され、アッセイまで-80℃で保存された。hs-CRP、インターロイキン1および6、およびTNF-αの血清レベルを炎症性バイオマーカーとして測定した。さらに、入院時、冠動脈造影前、およびフォローアップ時の白血球（WBC）、顆粒球、血小板、および酸化チロシンの血中値を測定した（17,18）。
統計分析
SPSS Statisticsバージョン23.0（IBM）は、すべての統計分析に使用された。カテゴリー変数は数とパーセンテージとして、連続変数は平均値±標準偏差として表された。正常血糖被験者と糖尿病前症の被験者の研究サンプルサイズは、80％の検出力と95％のCIを使用して計算された。多変量ロジスティック回帰モデルによるMACEの予測確率から正常血糖被験者、糖尿病前症の被験者、およびメトホルミンで治療された糖尿病前被験を比較するために、傾向スコアマッチング（PSM）が開発された。正常血糖被験者は、PSMに基づいて前糖尿病および前糖尿病のメトホルミン被験者と一致した。一致したすべての患者で、バランス特性が満たされ、年齢、性別、高血圧、脂質異常症、喫煙歴、家族歴、ベースライン療法、代謝特性、および冠動脈病変に応じてMACEを予測する多変数ロジスティック回帰モデルの予測確率からPSMが開発されました。全生存および無イベント生存をカプラン・マイヤー生存曲線で評価し、ログランク検定で比較した。次に、単変量Coxモデルを使用して、イベントリスクを比較した。結果のハザード比（HR）と95％CIが報告された。両側P値<0.05が統計的に有意と見做された。
結果
合計9,569人の患者が、2009年1月から2016年6月の間に、安定狭心症および心筋虚血に対する陽性ストレステストの選択的冠動脈造影研究に提出された。これらの患者のうち、345人が選択基準を満たしていなかった。したがって、最終的な研究集団は、563人の患者（前糖尿病患者225人、正常血糖338人）で構成されていた。前糖尿病患者のうち、96人が現在のメトホルミン使用者であり、129人がメトホルミン使用者ではなかった。代謝および心血管リスク因子のPSM後、86人の現在のメトホルミン使用者は86人の決してメトホルミン使用者および86人の正常血糖患者と一致した（図1）。現在のメトホルミン使用者の中で、インクレチン治療の平均±SD期間は37±6ヶ月であった。研究集団の特徴は表1を参照。
Fig.1 調査図：登録、割り当て、フォローアップベースラインでの研究集団の臨床的特徴
Table 1
ベースラインでは、前糖尿病患者と正常血糖群の方が血糖とHbA1cの値が高かった（P <0.05）（表1）。 正常血糖対前糖尿病および正常血糖 vs 前糖尿病メトホルミン群は、WBC（P <0.05）、顆粒球（P <0.05）、単球（P <0.05）、C反応性タンパク質（CRP）（P <0.05）の値が低かった、 IL1（P <0.05）、IL6（P <0.05）、TNFα（P <0.05）、およびニトロチロシン（P <0.05）（表1）。
心外膜内皮血管の特徴に関して、DM患者とDM患者のメトホルミンとNG患者の比較では、ルーメン面積が小さく（P <0.05）、参照径が小さい（P <0.05）、流量が少ない（P <0.05）、割合が高い心外膜内皮機能不全の（P <0.05）（表1）。さらに、プレDM対プレDMメトホルミンは、心外膜冠動脈流量がより低く（P <0.05）、心外膜内皮機能障害の割合がより高かった（P <0.05）（表1)
CBFの変化
3つのグループにおけるCBFのアセチルコリン誘発性変化率を図2に示す。NGおよびDM投与前のメトホルミン（172.4±18.3％および19.2それぞれ±2.5％、P <0.05）（図2） 正常血糖群と前糖尿病にメトホルミンを投与した群の間にも有意差を認めた。冠動脈径のアセチルコリン誘発性変化率は、3つのグループ間の有意差も明らかにした（それぞれ正常血糖、前糖尿病メトホルミン、糖尿病群の投与前で5.5±2.6％、-21.5±2.9％、-49.4±3.4％でした）P <0.05）（図2）。本文で報告されているように、冠動脈造影を行う前に研究したすべての患者で非侵襲的な機能研究を行った。ただし、研究グループ間で陽性の非侵襲的機能研究の有病率に有意差は認められなかった。アデノシンへの冠血流予備能は、正常血糖および前糖尿病メトホルミン投与群と比較して、前糖尿病で有意に低かった（2.1±0.1）。現在までに、3つの研究グループは、全身の血行動態パラメーター（平均動脈圧と心拍数）に有意差を示していない。
Fig.2
A：3つのグループ間でのアセチルコリン（Ach）に対するCBFの平均変化率。 B：フォローアップの6、12、24か月目のMACE。 * P <0.05、正常血糖対前糖尿病; ** P <0.05、前糖尿病と前糖尿病メトホルミン患者; *** P <0.05 正常血糖 vs 前糖尿病のメトホルミン患者。グリーン、正常血糖;黄色、前糖尿病メトホルミン。赤、前糖尿病。
フォローアップの6か月目に、前糖尿病と前糖尿病メトホルミンのグルコース血中濃度（P <0.05）およびHbA1c（P <0.05）の統計的に有意な減少を報告した（表2）。その結果、前糖尿病と前糖尿病メトホルミン、および前糖尿病と正常血糖患者の比較において、炎症マーカーとMACEの過剰発現があった。しかし、前糖尿病対前糖尿病メトホルミン、前糖尿病対正常血糖では、患者のWBC値はより高かった（P <0.05）、顆粒球（P <0.05）、単球（P <0.05）、CRP（P <0.05） 、IL1（P <0.05）、IL6（P <0.05）、およびTNFα（P <0.05）（表2）。さらに、ニトロチロシン値は、前糖尿病と前糖尿病メトホルミン（P <0.05）、前糖尿病と正常血糖（P <0.05）、前糖尿病メトホルミンと正常血糖（P <0.05）患者でも高かった。また、MACEの数と割合は、前糖尿病と前糖尿病メトホルミン（P <0.05）、前糖尿病と正常血糖（P <0.05）、前糖尿病メトホルミンと正常血糖（P <0.05）で高かった。患者（表2および4）。 2人の前糖尿病メトホルミン患者（2.3％）対4人の血糖降下薬治療なしの前糖尿病（4.6％）は糖尿病域に達した（P <0.05）（表2）。
フォローアップの12ヶ月目に、前糖尿病メトホルミン群に対する前糖尿病群の血中グルコースレベル（P値<0.05）およびHbA1c（P値<0.05）の統計的に有意な減少を報告した（表2）。これまでに、前糖尿病対前糖尿病メトホルミン（P <0.05）および前糖尿病対正常血糖（P <0.05）患者における統計的に有意な炎症マーカーとMACEの過剰発現を報告した。しかし、前糖尿病対前糖尿病メトホルミンおよび前糖尿病対正常血糖患者は、WBC（P <0.05）、顆粒球（P <0.05）、CRP（P <0.05）、IL1（P <0.05）、IL6の値が高かった（P <0.05）、TNFα（P <0.05）、ニトロチロシン（P <0.05）（表2）。また、MACEの数と割合は、前糖尿病と前糖尿病メトホルミン（P <0.05）、前糖尿病と正常血糖（P <0.05）、前糖尿病メトホルミンと正常血糖（P <0.05）で高かった（表2および図3）。血糖降下薬治療を受けていない8人（9.3％）の糖尿病患者に対して3人（3.5％）の前糖尿病メトホルミンに対して1人（1.1％）の正常血糖者が糖尿病域に達した（<0.05）（表2）。
Fig.3
24ヵ月の追跡調査での前糖尿病（赤）と前糖尿病メトホルミン（青）患者および正常血糖患者（緑）の比較からの累積自由度のカプラン生存曲線。アスタリスクは、統計的に有意な値を示す。 MACEパーセンテージ：* P値<0.05 正常血糖対糖尿病患者。 ** P値<0.05、前糖尿病と前糖尿病メトホルミン患者; *** P値<0.05、正常血糖対前糖尿病メトホルミン患者。
24か月の追跡調査では、前糖尿病患者と糖尿病患者は、血糖値（P <0.05）およびHbA1c（P <0.05）の統計的に有意な低下を維持していた（表1）。しかし、我々は、糖尿病と前糖尿病メトホルミンおよび前糖尿病対正常血糖患者における炎症マーカーとMACEの統計的に有意な過剰発現を報告した。しかし、前糖尿病対前糖尿病メトホルミン、前糖尿病対正常血糖では、患者のWBC値はより高かった（P <0.05）、顆粒球（P <0.05）、CRP（P <0.05）、IL1（P <0.05）、IL-6（P <0.05）、TNF-α（P <0.05）、ニトロチロシン（P <0.05）（表2）。また、MACEの数と割合は、前糖尿病と前糖尿病メトホルミン（P <0.05）、前糖尿病と正常血糖（P <0.05）、前糖尿病メトホルミンと正常血糖（15 [17.4％ ] vs. 7 [8.1％]、P <0.05）患者（表2および図2）、血糖降下薬治療を受けていない2人（2.3％）の正常血糖対5（5.8％）の前糖尿病メトホルミンvs 15人（17.4％）の糖尿病前患者は糖尿病域に達した（P <0.05）（表2）。
多変量Cox回帰分析では、24ヶ月の追跡時のMACEはCRP値（HR 1.543 [CI 95％1.151–2.070]、P <0.05）、IL1値（1.195 [1.086–1.999]、P <0.05 ）、IL16値（1.140 [1.007–1.210]、P <0.05）、WBC（3.983 [2.322–6.833]、P <0.05）、前糖尿病（3.517 [1.858–6.658]、P <0.05）、メトホルミン療法（ 0.619 [0.377–0.905]、P <0.05）、ニトロチロシン値（3.380 [2.837–4.761]、P = 0.05）（表3および図3）。興味深いことに、前糖尿病対正常血糖（P <0.05）および前糖尿病対前糖尿病メトホルミン（P <0.05）と比較して、血糖値の上昇は冠動脈血流の低下と関連していた（図4）。
Fig.4
内皮血流量のmL/s単位の分散グラフ（y軸）、および前糖尿病のグルコース血中値（mmol）（x軸）（red）、前糖尿病メトホルミン（オレンジ）、正常血糖（緑）患者。
結論
この研究の最初の関連する発見は、安定したCAD-NOCSの文脈において、DM患者はNG患者と比較して冠動脈内皮機能障害の割合が高いことであった。確かに、アセチルコリンの冠動脈内注入によって誘発される心外膜内皮依存性血管拡張は、正常血糖患者と比較して前糖尿病で有意に損なわれた。
この関連の背景として、糖尿病前症の状態に典型的な高血糖とインスリン抵抗性は、糖尿病前症患者の冠動脈環境における酸化ストレスと炎症の両方の増加において極めて重要な役割を果たす可能性がある。これに関連して、酸化ストレス、炎症細胞、およびサイトカインのマーカーであるニトロチロシンは、正常血糖患者と比較して前糖尿病患者の方が高いことが観察された。さらに、ニトロチロシンは、より高い冠血管内皮機能障害とも関連していた。以前の研究（19）では、インスリン抵抗性は内皮機能障害に関連し、心筋灌流障害のない胸痛を伴う糖尿病のない患者に独立した予後情報を与えることが報告されている。ただし、この研究では、前糖尿病患者に見られるような冠血管内皮機能障害に関する証拠は提供されず、安定したCAD-NOCS不良転帰で前糖尿病冠動脈環境刺激を変換する特定の経路を評価していない。
我々のデータは、以前に証明されたように、前糖尿病では、高血糖とインスリン抵抗性が、血管運動緊張の変化と炎症分子と活性酸素種の過剰産生により、重度の冠動脈狭窄がない場合に内皮機能障害を引き起こす可能性があることを示唆している（14）。その結果、これらすべての炎症性分子は、糖尿病前症患者のNOCSとの関連で無症状の内皮機能につながる可能性がある。これはすべて、重度の冠動脈狭窄がない場合の前糖尿病患者の冠動脈アテローム性動脈硬化の開始および進行のリスクを高める可能性がある。この設定では、研究の2番目の主要な発見は、前糖尿病被験者と正常血糖の被験者が、フォローアップの6、12、および24か月でMACEのより高い率を証明したことであった。さまざまな研究により、冠動脈内皮機能障害とMACEの間に存在する複雑な関連性が説明される場合がある。
第一に、冠状血管内皮を血流と血栓形成性血管内皮下マトリックスとの間の物理的障壁として、また一酸化窒素とインターロイキンによって誘導され、抗凝固特性を発現する血管拡張性および抗癒着性を持つ動的組織として画像化する必要がある15,20）。しかし、これは一方からの冠血管内皮機能不全が多くの心血管リスク因子に関連し、他方からもアテローム性動脈硬化の開始と進行の両方の重要な因子であるという仮説を補強するものである（16,17）。
逆に、内皮機能不全は、閉塞性CADの非存在下でも心臓イベントの増加率を引き起こす可能性があることはよく知られている（18）。実際、NOCS患者では、アセチルコリンの注入に対するCBF応答の低下によって評価されるように、内皮機能不全は心筋虚血や冠動脈アテローム性動脈硬化の加速による心イベントを引き起こす（18）。
我々の研究では、安定したCAD-NOCS患者の内皮機能障害とMACEにつながる主な要因として、前糖尿病対正常血糖で炎症/酸化軸を調査した。コロナログラフィー中のアセチルコリン注入によってマスクされないように、前糖尿病の内皮機能障害の割合が高いと、安定したCAD-NOCSにより冠動脈アテローム性動脈硬化症が加速し（16〜18）、数ヶ月のフォローアップ後には24ヶ月後のMACEの割合が高くなる可能性がある。この観察に沿って、ベースラインIL6値は、24ヶ月の追跡でMACEを予測していた。以前、著者らは、前糖尿病において、IL6のベースライン過剰発現および内皮分子および細胞機能障害が異常なプロ血栓状態および冠状血管の高度なアテローム発生を引き起こしたことを示した（14）。これらの研究結果に沿って、ここでは、前糖尿病対正常血糖におけるWBCおよび顆粒球細胞の過剰発現を報告する。これらの細胞株は、炎症性および酸化促進性分子の産生および分泌において活性であるため、冠血管の慢性炎症に寄与している（14,21–26）。CAD-NOCSが安定した前糖尿病患者のこれらの細胞は、TNFαやIL6などの炎症性サイトカインを分泌する可能性があり（27）、ニトロチロシン合成に関与するNADPHオキシダーゼを活性化する（25–27）。ニトロチロシンは、酸化ストレスと内皮機能障害のマーカーであり、グルコース恒常性の変化によって誘導され（7）、NADPHオキシダーゼの多動性によって増強される（26,27）。ニトロチロシンと他の炎症誘発性分子は、アテローム硬化性プラークの不安定性と進行を調節する可能性がある（14）。
しかし、炎症/酸化ストレスと炎症細胞の過剰活性化は、これらのすべての病原性プロセス、内皮機能不全、および前糖尿病患者と正常血糖患者の予後不良に有利な負の輪を引き起こす。この設定では、前糖尿病患者の内皮機能障害を動的プロセスとして示すことが重要であり、調整された治療によってすべての段階で可逆的である（6）。（表4は、心血管疾患の共/共有リスク因子の内皮機能との相関について報告している。）ここで、我々の研究の主要な発見は、メトホルミン療法が炎症/酸化ストレスをダウンレギュレートし、したがって安定したCAD-NOCSによる前糖尿病患者の24ヶ月フォローアップでMACE率を低下させる可能性があることであった。これは、安定したCAD-NOCSを伴う糖尿病前症患者の新しいシナリオと治療の機会に照らして評価する必要があるため、関連する研究結果を表す場合がある。しかし、メトホルミンがグルコース恒常性が損なわれ、CADが安定している患者の炎症および細胞接着分子を減少させる薬剤として提案されたのはこれが初めてではない（28）。
逆に、安定した冠動脈アテローム性動脈硬化症におけるメトホルミンの効果はよく知られており、確立されている（28）。一方、安定したCAD-NOCSを使用した前糖尿病でのメトホルミンの効果は、文献で初めて報告された。したがって、安定したCAD-NOCSを伴う前糖尿病に対するメトホルミン850 mgを1日2回投与すると、MACEが約40％減少した。したがって、糖尿病前症におけるメトホルミン療法は、血糖値とHbA1c値だけでなく、すべての炎症/酸化分子の発現も改善し、その結果、24ヶ月の追跡でのMACEの割合も改善する。 ADAガイドラインでは、糖尿病発症のリスクを減らすために糖尿病前症の患者をメトホルミンで治療することが推奨されているが（16）、現在まで、糖尿病前症の成人ではメトホルミンの使用は1％未満であり、糖尿病の追加の危険因子を有する患者では一般的ではない（29） ）。これに関連して、我々のデータは、血糖異常とインスリン抵抗性によって引き起こされる冠動脈疾患の予防と治療における重要なギャップを減らすのに役立つかもしれない。将来的には、これらすべての分子的および臨床的変化を最良に評価するために、糖尿病前症のより多くの患者を対象に、より長期の追跡調査を実施することが求められる。