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SGLT2

J&JのSGLT2阻害剤 Canagliflozin カナグリフロジン

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カナグリフロジン

SGLT2と胃癌

SGLT2と胃癌

船橋市の糖尿病患者さんにも使われる予定のSGLT2-i

田辺三菱製薬が創製し、海外では導出先の米ジョンソン・エンド・ジョンソン(J&J)が開発を進めるSGLT-2阻害剤カナグリフロジン(一般名、開発番号=JNJ-28431754/TA-7284)のプラセボとの比較を行った臨床第2b相(P2b)試験結果が、スウェーデンのストックホルムで開催された第46回欧州糖尿病学会(EASD)年次学術集会で発表された。

SGLT2阻害剤である Canagliflozin 、血糖効果作用と体重減少作用が認められた。しかし、こちらでも生殖器感染症がみられている。

SGLT2阻害薬の歴史は古く、O-アリールグリコシド誘導体であるフロリジンが120年以上前にフォンメリングによって発見されたのがきっかけであった。これは膜透過性が低い為に医薬品として開発はされなかった。2003年、2007年に報告されたキッセイのセルグリフロジン、レモグリフロジンはO-グリコシド系化合物であったが、これもグリコシダーゼによる代謝を受ける為に高用量必要で開発に成功していない。一方で、エーエルリンカーを炭素直結のCアリールグリコシドにしてこの問題を解決したBMSのデパグリフロジンは非常に強力な薬効と低容量からビボの作用を示す点で優れており、フェーズ3開発が進んでいる。同様のケモタイプで三菱田辺ーJ&Jのカナグリフロジンがフェーズ2で続いている。レキシコン社のドラッグデザインは、母核のDグルコースをLキシロースに変換し、非天然構造の脱却を果たすと同時にグルコース構造も変換した。グルコースの脱却は他のグルコース結合酵素に対する選択性を獲得する事を目的としているが、この変換でスマートなのは、2級アルコールの配置は、全てDーグルコースに一致している点である。一瞬、オーサーの巧みなレトリックにハマりそうになるが、実は、その構造はBMSのデパグリフロジンのメチルアルコールがメトキシになったに過ぎない!ただし、SARも取得していて、周辺により優れた置換基は現段階ではない事は確かである。パテンドバスターを指向する時に、1)何処で抜けるか、抜け道はどこか、2)何が必須で残すべきか、3)独自のアイデアは何か、を考えると、一見見分けがつかないようなマイナーチェジの中にアイデアのエッセンスが現れる事がある。キシロースに着眼出来たのは見事。

SGLT2阻害薬では、血中のブドウ糖を尿糖として排泄させるため尿糖が増加する。ブドウ糖の濃度が高い尿が尿路系に貯留すれば、泌尿・生殖器の感染症のリスクが増すということのようだ。

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