SGLT2

エンパグリフロジンをコントロール不良の2型糖尿病に追加する試験

投稿日:06/02/2017 更新日:

エンパグリフロジンをリナグリプチンとメトホルミンでコントロール不良の2型糖尿病に追加する試験:24週間無作為化、ダブルブラインド、パラレルグループトライアル。

Lina, Met, Empa

Lina, Met, Empa

Empagliflozin as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Linagliptin and Metformin: A 24-Week Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trial.

Diabetes Care. 2017 Feb;40(2):201-209.

目的

リナグリプチンおよびメトホルミンによって血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者へのアドオン療法としての、プラセボに対するエンパグリフロジンの有効性および安全性の評価。

方法

メトホルミン治療を受けているにもかかわらず、HbA1c≧8.0%≤10.5%(≧64および≦91 mmol/mol)と血糖コントロールが不良の患者に対して、オープンラベルのリナグリプチン5mg(n=606)を16週間投与した。続いて、HbA1c≧7.0および≦10.5%(≧53および≧91mmol/mol)の患者をエンパグリフロジン10 mg(n=112)、エンパグリフロジン25 mg(n=111)で二重盲検、)、またはプラセボ(n=110)を24週間投与した。すべての患者は、メトホルミンおよびリナグリプチン5mgによる治療を継続した。主要なエンドポイントは、二重盲検化の24週間後のHbA1cのベースラインからの変化であった。

結果

24週目に、エンパグリフロジンはHbA1cを有意に減少させた(平均ベースライン7.96-7.97%[63-64mmol/mol])。エンパグリフロジン10および25mg対プラセボのベースラインからの変化の調整平均差は、-0.79%(95%CI -1.02、-0.55)(-8.63mmol/mol [-11.20,6.07mmol/mol])であり、 0.70%(95%CI -0.93、-0.46)(-7.61mmol/mol [-10.18、-5.05mmol/mol])であった(両方ともP <0.001)。空腹時血漿グルコースおよび体重は、両方のエンパグリフロジン群とプラセボ群で有意に減少した(すべての比較でP <0.001)。エンパグリフロジン10および25mgよりもプラセボを投与された患者のほうが、二重盲検治療(それぞれ68.2%、55.4%および51.8%)の有害事象を報告した。

結論
リナグリプチン5mgおよびメトホルミンに対するアドオンとしての24時間のエンパグリフロジン治療は、血糖コントロールおよび体重対プラセボの改善をもたらし、良好な耐容性を示した。

introduction

メトホルミンは、2型糖尿病の患者さんの生活習慣改善に失敗した場合、またはそうでないと考えられる第2型糖尿病患者のためのファーストライン薬物療法として推奨されている(1)。最初は効果的でも、メトホルミン治療だけでは、2型糖尿病の進行に伴って血糖コントロールを維持できないことは珍しいことではない(1,2)。メトホルミン単独療法で血糖コントロールを維持できなくなった場合は、追加の治療が必要である(1)。しかし、メトホルミンと組み合わせる最良の薬剤に関する一貫した勧告はなく、米国糖尿病学会と欧州糖尿病学会のガイドラインに基づいて、忍容性、特に体重増加や低血糖症が主要な考慮事項であるべきである 1)。DPP-4阻害薬は、メトホルミン単独療法(1,3)でコントロールされていない2型糖尿病の患者に推奨される第2選択肢の1つである。リナグリプチンは、強力かつ選択的なDPP-4阻害薬である(4)。2型糖尿病患者の第III相試験では、リナグリプチン5mgをメトホルミンのアドオンとして24週間投与したところ、体重増加のない血糖コントロールが改善され、低血糖のリスクは低く抑えられた。エンパグリフロジンは、強力かつ選択的なSGLT2阻害薬である。フェーズⅢ臨床試験では、既存療法に対する単剤療法または追加療法としてのエンパグリフロジンは、第76週まで持続した24週目の血糖コントロールと体重の臨床的関連性の改善と血圧の低下をもたらす(6-12)。エンパグリフロジンは耐容性が高く、低血糖のリスクが低い(6-12)。さらに、心血管リスクが高い2型糖尿病患者で、EMPA-REGアウトカム試験でエンパグリフロジンを投与された患者は、主要心血管系アウトカム(心血管系の原因、非致死的な心筋梗塞、または非致死的脳卒中による死亡率)プラセボと比較して、いずれかの原因から生じた(13)。SGLT2阻害薬は、2型糖尿病患者に推奨される2次または3次治療法の1つであり、SGLT2阻害薬とDDP-4阻害薬およびメトホルミンの併用が推奨されている(3)。この研究は、リナグリプチン5mgおよびメトホルミンでの16週間の治療後にコントロール不良な2型糖尿病患者のアドオン療法として、プラセボと比較して、エンパグリフロジン10および25mgの有効性および安全性を評価するために行われた。

研究デザインと方法

これは、2013年3月から2015年3月までの間、10カ国(オーストラリア、ブラジル、カナダ、フランス、韓国、ニュージーランド)の90の医療機関で実施された24週間の第III相無作為化二重盲検ダブルダミー並列グループ研究であったノルウェー、スペイン、台湾、米国)。臨床試験プロトコルは、施設審査委員会、独立した倫理委員会、参加センターの有能な権限によって承認され、国際協調会議(Harmonization Harmonized Tripartite Gooding Guideline of Good)に準拠して、ヘルシンキ宣言に準拠した 臨床実践。 すべての参加者は書面による同意を得た。 治験はclinicaltrials.gov(臨床試験登録番号NCT01734785)に登録された。

study design

食餌療法および運動療法中であり、安定した投与量を受けているにも関わらず、HbA1cが≧8.0%および≦10.5%(≧64および≦91mmol/mol)である2型糖尿病の成人(18歳以上) メトホルミンの即時放出(≧1,500 mg /日、最大許容用量、または現地ラベルによる最大用量)およびBMI≦45 kg/m2を有する患者は、参加資格があった。対象となる患者は、オープンラベルのリナグリプチン5mgを16週間投与し、バックグラウンドのメトホルミンをアドオンとして投与した。これに続いて、オープンラベルのリナグリプチン5mgとメトホルミンに、オープンラベルのプラセボを1週間追加した。リナグリプチン5mgおよびメトホルミンの16週間開放ラベルの終わりに測定されたHbA1c≧7.0および≦10.5%(≧53および≦91mmol/mol)および他の適格/除外基準をなお満足した患者は、 筋弛緩薬10mg /リナグリプチン5mgまたはエンパグリフロジン25mg /リナグリプチン5mg、またはプラセボ+リナグリプチン5mgの全身投与による二重盲検、ダブルダミー治療を受けるために無作為化(1:1:1) 24週間のバックグラウンド・メッセージに加えて与えられています。無作為化は、第三者の対話型の音声およびウェブ応答システムを使用して実施され、16週間のオープンラベルのリナグリプチンの終わりにHbA1cによって分類された(8.5%[、69mmol/mol]、≧8.5%[≧69mmol/mol])。16週間のオープンラベルのリナグリプチンおよびメトホルミン期間の終わり(≧90mL /分/1.73m2または60〜89mL /分/1.73m2)の終わりの推定糸球体濾過率(eGFR)は、腎疾患[MDRD]の式); (ヨーロッパ[オーストラリアとニュージーランドを含む]、アジア、北アメリカ、ラテンアメリカ)を対象としている。錠剤は朝に1日1回服用した。除外基準には、他にも制御されていない高血糖(オープンラベルまたはプラセボの追加期間中に一晩絶食した後のグルコースレベル.15.0mmol / L、2回目の測定で確認)。オープンラベル治療の開始前12週間以内にメトホルミンを除く任意の抗糖尿病薬による治療;二重盲検治療への無作為化の前に、治験薬および治療法以外の抗糖尿病薬による治療; eGFR、60mL /分/1.73m 2;遺伝性ガラクトース不耐性;急性冠動脈症候群、脳卒中、または一過性虚血発作の予防に有効である。過去(過去2年間以内)または計画された肥満手術;同意の3ヶ月以内に抗肥満薬で治療する。
オープンラベルまたはプラセボの追加期間中に一晩絶食した後に15.0mmol/Lを超えるグルコースレベルのレスキュー療法が必要な患者は、二重盲検治療への無作為化の対象とはならなかった。二重盲検治療期間中、一晩の絶食後、6週目までは15.0mmol/L、6-12週目には13.3mmol/L、11週目以降は血糖値が高い週の12-24;少なくとも1秒の測定によって血糖値を確認しなければならなかった。レスキュー療法の開始、選択および投薬量は、局所処方情報に基づいて、治験責任医師の裁量で決定した。しかしながら、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬の使用は認められなかった。低血糖症の場合、バックグラウンドメトホルミンの投与量を減らす前に、救助療法の減少または中止を考慮する必要があった。

エンドポイントと評価

主要なエンドポイントは、二重盲検治療(24週と呼ぶ)の24週間後のHbA1cにおけるベースラインからの変化(二重盲検ランダム化治療の最初の摂取前の最後の観察として定義された)であった。主な副次的エンドポイントは、空腹時血漿グルコース(FPG)のベースラインからの変化および24週目の体重であった。追加のエンドポイントは、24週目にHbA1c <7.0%の発生を含む(ベースライン時のHbA1cレベル≧7.0% 24週で収縮期BP(SBP)および拡張期BP(DBP)のベースラインからの変化; HbA1c、FPG、体重、SBPおよびDBPのベースラインから経時的に変化する。有効性エンドポイント(前処置からのHbA1c、FPG、体重、SBP、およびDBPの変化)も、16週間のオープンラベルのリナグリプチン治療期間終了時に評価した。

安全性評価には、生命徴候、臨床検査パラメーター、および有害事象(AE;医薬品規制活動のための医学辞典[MedDRA]バージョン17.1に基づく優先用語を使用)が含まれていた。治療創発性AEは、オープンラベルのリナグリプチンの最初の投与後に発症し、最後の投与薬物投与の7日後に発症したすべての事象を含んでいた。確認された低血糖AEは、≦3.9mmol/Lの血漿グルコース濃度を有する事象及び/又は補助を必要とする事象として定義された。尿路感染(UTI)と一致する事象、生殖器感染症、過敏反応、膵炎および糖尿病性ケトアシドーシス(79,88,236,18および3に基づく将来的に定義された検索カテゴリーを用いて研究者によって自発的に報告されたAEから同定される) MedDRAの優先用語)も評価した。

統計分析

オープンラベルおよび二重盲検治療期間について、別々の有効性分析を行った。効果は、各治療期間に別々に定義された全分析セット(full analysis sets)(FAS)で分析した。オープンラベル期間では、オープンラベルFASは、オープンラベル治療の1回以上の投与を受けた患者、およびオープンラベル期間中の前処置HbA1c測定および少なくとも1回の治療中HbA1c測定を有する全ての患者を含むHbA1c測定はオープンラベル期間の16週間後にのみ予定されていた)。二重盲検期間において、FASは、二重盲検期間中に1回以上の試験薬物を投与された患者、およびベースライン時(二重盲検治療へのランダム化前)のHbA1c測定値を有する全ての患者を含み、二重盲検期間中の治療中のHbA1c測定。オープンラベル期間(プラセボ投与期間を含む)および二重盲検期間(すなわち、それぞれ1回または複数回のオープンラベルおよび二重盲検治療を受けている患者)について検討した。

主要エンドポイントは、観察された症例(OC)を用いたFASにおける制限された最尤ベースの混合モデル反復測定(MMRM)アプローチを用いて解析された。レスキュー療法の開始後に観察された値は、喪失に設定された。モデルには、線形共変量としてのベースラインHbA1c、治療、ベースラインeGFRカテゴリー(≧90または

結果

研究集団

全部で606人の患者が、オープンラベルのリナグリプチン5mg(治療群)を受けた。そのうち564名がオープンラベルFASを構成した。合計で、リナグリプチン5mgを用いた16週のオープンラベル治療中にHbA1cレベ<7.0%の血糖目標に達した患者は117人(20.7%)であり、二重盲検治療には適さなかった。これらの患者は、図4の224の「その他の」早期中断の大部分を占めていた。他の早期中止の他の主な理由は、二重盲検治療期間に到達した患者の必要数であった。二重盲検治療期間に入った333人の患者のうち、治療を受けた患者は332人、FASは327人であった(図1)。研究の流れ。オープンラベルおよび二重盲検治療期間中、患者は安定した用量のメトホルミンバックグラウンド療法を受けなければならなかった。 *患者に複数の包含/除外基準が満たされていない可能性がある。 †リナグリプチン5mgおよびメトホルミンをオープンラベルするアドオン療法として。

性別、人種、体重を除いて、二重盲検FASのベースライン人口統計および特徴は、治療群間でバランスがとれていた。平均ベースラインHbA1cレベルは7.97%(64mmo/mol)であった(表1)。オープンラベルのFASにおける前処理人口統計および特性は補足表1に示されている。平均前処理HbA1cは8.95%(74mmo/mol)であった。二重盲検治療期間中、エンパグリフロジン10および25mgは、プラセボと比較して、第24週でベースラインからのHbA1cの平均値を有意に低下させた(図2A)。エンパグリフロジン10mg/
kgとプラセボ25mgとのHbA1cのベースラインからの変化の調整平均差は、-0.79%(95%CI -1.02、-0.55)(-8.63mmol/mol [-11.20,6.07mmol/mol])であり、それぞれ-0.70%(95%CI -0.93、-0.46)(-7.61mmol/mol [-10.18、-5.05mmol/mol])であった(両方ともP<0.001)。有意に多くの患者が、プラセボと比較して、24週でHbA1c <7.0%

図2

有効性パラメータ:HbA1c。 A:24週目のHbA1cのベースラインからの変化(OCを用いたFASのMMRM)。 B:第24週にHbA1c <7.0mmol

図3

経時的なHbA1c(OCを用いたFASにおけるMMRM)。 *リナグリプチンオープンラベルデータを除いて、データは調整された平均±SEであり、これは未調整平均である。 n、24週目のデータを有する患者の数。

エンパグリフロジン10および25mgは、と比較して、第24週(二重盲検治療期間)のベースラインからの平均FPGおよび体重を有意に減少させた(図4AおよびB)。FPGおよび体重の経時変化を補足図に示す。2. 24週目のHbA1c、FPGおよび体重のベースラインからの変化の感度分析は、一次解析の結果と一致した(補足表2)。第24週のSBPおよびDBPのベースラインからの平均減少は、二重盲検治療期間中のエンパグリフロジンの方がプラセボよりも数値的に高かったが、統計的に有意ではなかった(補足図1AおよびB)。

図4

有効性パラメータ:FPGおよび体重。A:第24週のFPGのベースラインからの変化(OCを用いたFASのMMRM)。B:24週目の体重変化(OCを用いたFASでのMMRM)。データは平均±SEで調整した。 n、24週目のデータを有する患者の数。オープンラベル治療期間中、リナグリプチン5mgおよびメトホルミンを投与された患者では、16週目に前処置HbA1cレベルからの平均値の低下が観察された(図3)。 16週目に、前処置FPGレベル(補足図2A)、体重(補足図2B)、SBP(補足図1C)およびDBP(補足図1D)からの平均値の低下も観察された。

安全性

二重盲検治療期間中、1つまたは複数のAEを有する患者の割合は、エンパグリフロジン群ではプラセボ群より低かった(表2)。各治療群のほとんどの事象は、軽度または中程度の強度であった。重篤なAEを有する患者の割合は、エンパグリフロジン群ではプラセボ群よりも低かった(表2)。中止に至るAEは、プラセボを受けた2人の患者(1.8%)と10 mgのエパグリフロジンを受けた2人の患者(1.8%)の4人の患者で報告された。プラセボを受けた1人の患者(0.9%)と、エンパグリフロジン25mgを受けた3人の患者(2.7%)の4人の患者で血糖値(血糖値≦3.9mmol/L、および/または補助が必要)が確認された。プラセボ投与群8例(7.3%)、エンパグリフロジン10mg投与群8例(7.1%)、エンパグリフロジン投与群4例(3.6%)でUTIと一致する事象が報告された。これらの事象は、各群の男性患者よりも女性の割合が高いと報告されている(表2)。生殖器感染と一致する事象は、プラセボを受けた2人の患者(1.8%)、エンパグリフロジン10mgを受けた2人の患者(1.8%)、およびエンパグリフロジン25mgを受けた5人の患者(4.5%)で報告された。これらの事象は、各群の男性患者よりも女性の割合が高いことが報告された(表2)。膵炎や糖尿病性ケトアシドーシスの報告はなかった。プラセボを受けた2人の患者(1.8%)、エンパグリフロジン10 mgを受けた3人の患者(2.7%)、およびエンパグリフロジン25 mgを受けた5人の患者(4.5%)で過敏反応が報告された(表2)。

表2

二重盲検治療期間中のAE

添付の表3にオープンラベル期間中のAEを示す。合計で、48.8%の患者が1以上のAEを経験した。ほとんどの事象は、軽度または中程度の強度であった。重篤なAEは18人の患者(3.0%)で報告され、中止に至るAE患者の割合は低かった。確認された低血糖AEは4人の患者(0.7%)で報告され、いずれも補助を必要としなかった。 UTIと一致する事象は30人の患者(5.0%)で報告され、これらの事象は男性患者よりも女性の割合が高いと報告されている。 2人の患者(0.3%)は生殖器感染と一致する事象を有していた。膵炎や糖尿病性ケトアシドーシスの報告はなかった。過敏反応は19例(3.1%)で報告された。

二重盲検治療期間中の実験室測定におけるベースラインからの変化を補足表4に示す。エンパグリフロジン(両用量)を受けた患者において、プラセボと比較して、平均ヘマトクリットの増加および平均血清尿酸の減少が観察された。 eGFRおよび尿アルブミン/クレアチニン比のベースラインからの平均変化は、処置群にわたって小さく、類似していた。いずれの処置群においても電解質レベルに臨床的に有意な変化はなかった。 24週目に、プラセボと比較してエンパグリフロジン10および25mgの平均総コレステロール、HDLコレステロール、およびLDLコレステロールのベースラインからのわずかな増加があった。 エンパグリフロジン10および25mg対プラセボの平均トリグリセリドのベースラインからの変化に差は認められなかった。オープンラベル治療期間中の実験室測定値の変化を補足表5に示す。

結論

この第3相試験は、リナグリプチンおよびメトホルミンで血糖コントロールが達成/維持されていない2型糖尿病患者のアドオン療法としてのプラセボと比較した、エパグリフロジンの有効性および安全性を評価した。

エンパグリフロジン10および25mgによるアドオン治療は、24週後においてリナグリプチン5mgもしくはメトホルミン単独での16週間の治療してコントロール不十分だった2型糖尿病患者プラセボ群と比較して、HbA1c、FPG、および平均HbA1c、FPGおよび体重の統計学的に有意で臨床的に有意な改善をみた。ベースライン時のHbA1c≥7.0%の患者で、24時間後にHbA1c <7.0%に達した患者の割合は、リナグリプチンとメトホルミンに対するアドオンと比較してプラセボの2倍以上であり、エンパグリフロジン25でほぼ倍増したリナグリプチンおよびメトホルミンに対するアドオンとしてのプラセボと比較した。予期せぬことに、フェーズ1/2では、尿中グルコース排泄の用量依存的増加とHbA1cレベルの用量依存的減少が報告されているにもかかわらず、エンパグリフロジン10および25mgを用いた平均HbA1cの減少は似通っていた 16)。エンパグリフロジン治療による体重減少は、第3相試験のデータと一致し、主にエンパグリフロジンに関連する尿中グルコース排出の増加によるカロリーの減少に起因すると考えられますが、リナグリプチンは体重に中立であると考えられる。体重減少または体重増加の回避は、患者にとって重要であり、体重増加は治療満足度および健康関連QOLの低下に関連する。この研究の間エンパグリフロジン治療群とプラセボ群との両方において、第24週のベースラインからの平均SBP変化の緩やかな減少がみられた。しかし、この研究は血圧に影響を及ぼす可能性のある血圧降下薬の使用の変化をコントロールしなかった。単剤療法または追加療法(6-11)としてエンパグリフロジンを用いたフェーズⅢ試験では、SBPの統計的に有意な低下が実証された。エンパグリフロジンは、利尿作用、体重減少、改善された血糖コントロール(21)を含む機序を介してBPを減少させるが、リナグリプチンはBPに影響を与えない(22)。二重盲検期間中のリナグリプチンおよびメトホルミンへのアドオンとしてのエンパグリフロジン10または25mgによる治療は耐容性が良好であった。 AEは、エンパグリフロジン群の患者のほうがプラセボ群より低い割合で報告されていた。治療によって誘発される低血糖症は、糖尿病患者の主要な関心事であり、心血管イベントのリスク増加、治療満足度の低下および健康関連QOL、および不良な血糖コントロール(20,23)と関連している。エンパグリフロジンとリナグリプチンの両方は、単独療法として投与された場合、低血糖のリスクが低い(6,18)。この研究では、リナグリプチンとメトホルミンを併用したアドオン療法として、プラセボよりもエンパグリフロジン25mgを投与された患者の方が、低血糖AEがより多く報告されているが、その数は少ない。現在の治療法の勧告(1)を考慮すると、エンパグリフロジンとリナグリプチンの両方に関連する低血糖のリスクは低い。生殖器感染と一致する事象を有する患者の割合は、全ての処置群において低かったが、そのような事象の発生率は、プラセボよりも25%のエンパグリフロジンで処置された患者において高かった。 UTIと一致する事象の数は増加しなかった。我々の研究の限界は比較的小さいサンプルサイズであり、少数のAEを解釈する際に考慮する必要がある。さらに、我々の研究におけるAEの曝露および追跡期間は比較的短かった。

結論として、エンパグリフロジン10および25mgは、リナグリプチンおよびメトホルミンを用いたアドオン療法として、プラセボと比較して血糖コントロールおよび体重を改善し、2型糖尿病患者では耐容性が良好であった。したがって、エンパグリフロジンは、リナグリプチンおよびメトホルミンの不適切な血糖コントロールを有する患者のためのアドオン療法として、体重減少および低血糖症のリスクのある有益な治療選択肢を提供し得る。

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