SGLT2

SGLT2阻害薬のクラスエフェクト 全死亡、eGFRの改善

ダパグリフロジンを含むSGLT 2阻害剤による心血管リスクの低減とeGFRの改善はクラス全体で一貫している:EXSCELのプラセボ群の分析

SGLT2阻害薬のクラスエフェクト

SGLT2阻害薬のクラスエフェクト

Reduction of Cardiovascular Risk and Improved Estimated Glomerular Filtration Rate by SGLT2 Inhibitors, Including Dapagliflozin, Is Consistent Across the Class: An Analysis of the Placebo Arm of EXSCEL
Diabetes Care 2019 Feb; 42(2): 318-326.

目的

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンおよびカナグリフロジンは、心血管転帰試験における主要有害心血管イベント(MACE)、全死亡率(ACM)、および腎イベントの発生率を低下させ、クラスの効果を示唆する観察的実世界証拠ダパグリフロジンを含む利点がある。MACE、ACM、および推定糸球体濾過率(eGFR)に対するドロップインオープンラベルダパグリフロジンの効果がSGLT2iクラス全体と一致するかどうかを判断するために、心血管イベント低下のエクセナチド研究(EXSCEL)のプラセボ群を検討した。

方法

SGLT2iドロップイン療法は、EXSCEL参加者の10.6%に起こり、5.2%がダパグリフロジンを服用した。オープンラベルのSGLT2iをドロップインする前、または登録時にSGLT2iを服用している参加者のベースライン時の特性に基づいて、SGLT2iユーザーと非ユーザーの傾向が一致するコホートを作成した。ユーザー最初に判定されたMACEおよびACMまでの時間をCox回帰を用いて分析した。混合モデル反復測定分析を使用して、eGFR勾配を一致コホート間で比較した。

結果

調整分析では、SGLT2iユーザー(非ユーザーと比較して)は、ダパグリフロジンユーザー(0.55 [0.26 - 1.15])と同様に、MACEのリスクが数値的に低かった(調整ハザード比0.79 [95%CI 0.49 - 1.28])。 SGLT2iユーザーはACMリスクが有意に低かった(0.51 [0.27-0.95];ダパグリフロジン:0.66 [0.25-1.72])。非使用者と比較して、eGFRの傾きはSGLT2i使用者全体(+ 1.78 [95%CI 0.87-2.69] mL / min / 1.73 m2 / year)およびダパグリフロジン使用者(+2.28 [1.01-3.54] mL / min / 1.73)に対して有意に優れていました1年あたりのM2)。

結論

EXSCELのプラセボ群のこの事後解析は、ダパグリフロジンを含むすべてのSGLT2iについて、ACMの減少およびeGFR低下の減少をクラスイフェクトであると裏付けている。

2型糖尿病は、血糖値がうまくコントロールされていても、心血管疾患(CVD)、死亡率、腎臓病のリスクを高める(1〜4)。 2008年以降、米国食品医薬品局は、新たに承認された糖尿病治療の心血管の安全性を評価するために心血管転帰試験(CVOT)を義務付けた(5)。心血管イベント低下のエクセナチド研究(EXSCEL)CVOTは、2型糖尿病を有する14,752人の参加者において、皮下に毎週1回、2mgのエキセナチド(GLP-1RA)の長期心血管転帰を評価しましたそのうちの5%が以前にCVDを受けていた(6-8)。 EXSCELは、2010年から2017年の間に35カ国で実施されたプラセボ対照、無作為化(エクセナチド:プラセボ1:1)の臨床試験であった。

EXSCELの参加者は、糖尿病の管理のために、単独で、または最大2つの経口糖尿病薬と組み合わせて、最大3つの経口糖尿病薬またはインスリンを投与することが許可されていた(6-8)。EXSCELの過程で、SGLT2阻害薬のダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびエンパグリフロジンが承認され、試験が参加者を募集した多くの地域で市販された。

エンパグリフロジン(2型糖尿病患者におけるBI 10773(Empagliflozin)心血管転帰事象試験[EMPA-REG OUTCOME])(9)およびカナグリフロジン(Canagliflozin心血管評価試験[CANVAS] / CANVAS-Ren)のCVOTからの新たな証拠(10)および観察的な実世界のエビデンス分析から(SGLT-2阻害剤の新規使用者における心血管転帰の比較有効性[CVD-REAL] [11]、CVD-REAL 2 [12、13]、ナトリウムによる心血管転帰の証拠実世界におけるグルコース共輸送体2阻害剤[EASEL] [14]、および健康改善ネットワーク[THIN]コホート[15]におけるバーミンガム研究は、SGLT2阻害薬が主要有害心血管イベント(MACE)の発生率を低下させ、腎保護作用を発揮することを示唆する(16、17)。しかしながら、いくつかの試験結果、異なる患者の表現型、および安全性の違いを背景としたSGLT1選択性の違い(すなわち切断と骨の健康[18])の相違は、見られる利点が薬物特異的なのかSGLT2阻害薬のクラスエフェクトなのかについて疑問を投げかけている。(13,19,20)この状況はまた、これらの臨床的に観察された結果に寄与し得る、グルコース制御を超えた多数の潜在的なメカニズムによって、判断を難しくされている(21、22)。EMPA-REGおよびCANVAS / CANVAS-R試験で観察された心腎臓の利益に対する可能性のあるクラスエフェクトのサポートは、ダパグリフロジンによって強化される可能性があり、心血管イベントに対するダパグリフロジン効果-心筋梗塞における血栓溶解において評価される58(DECLARE-TIMI) 58)(23,24)CVOT。

単一の試験内で心血管および腎臓転帰に対する他のSGLT2阻害薬と比較したダパグリフロジンの影響を評価するために、この事後分析はSGLT2阻害薬全体の影響を評価するためにEXSCELのプラセボ群からのデータを使用して-死亡率(ACM)、および推定糸球体濾過率(eGFR)の低下が複数の地域にまたがっており、さまざまな心血管リスクがある集団。プラセボ群が選択されたのは、いくつかのGLP-1RAが心臓保護作用および腎臓保護作用を有することが示されているためである(25、26)。

試験デザイン

参加者

EXSCEL CVOTのプラセボ群(臨床試験登録番号NCT01144338、ClinicalTrials.gov)には7,396人の参加者が含まれた。これらのうち786(10.6%)が試験実施中のある時点でSGLT2iの非盲検使用の記録を持ち、うち385(5.2%)がダパグリフロジンを使用した。利用可能なすべての参加者が分析に含まれました。試験治療を受けたことがない18人の参加者がベースライン特性の初期評価に含まれていた(表1)が、情報が欠けていたためにさらなる分析から除外した(補足図1)。参加者全員が書面によるインフォームドコンセントを提出した。

併用薬の使用に関する情報は、6ヶ月の研究訪問ごとに収集された。薬物情報またはブランド名で記録されたカナグリフロジン、ダパグリフロジン、またはエンパグリフロジンの使用を分類するためにテキスト情報がフィルタリングされた。この研究では他のSGLT2阻害薬は使用しなかった。併用薬の実際の開始日および終了日は入手できなかったため、SGLT2阻害薬はその使用が記録された最初の来診時に開始されたと見なされた。総SGLT2阻害薬使用は、記録された最初の使用から最後の使用までの時間として定義された(ギャップまたはSGLT2阻害薬の切り替えタイプに関係なく)。データが欠落している場合(例えば、2013年5月にSGLT2阻害薬情報の収集が開始される前)に、保守的にSGLT2阻害薬を使用することは想定されていなかった。ダパグリフロジンの使用を具体的に分析するために、参加者はカナグリフロジンまたはエンパグリフロジンによる治療の開始時に検閲された。

この試験の実用的な性質のために、現地の臨床検査値のみが利用可能であった。以下のカットオフを使用して、測定値を生理学的に妥当な範囲に制限するために異常値に上限を設けた:BMI>60kg/m2、eGFR>250mL/min/1.73m 2、HbA1c>15%(140mmol/mol)、総コレステロール> 15mmol/L。 、およびヘモグロビン<75g/ Lまたは> 200g/L。

エンドポイント

本研究では、1)判定された最初のEXSCEL一次エンドポイント(心血管死、致命的でない心筋梗塞、または致命的でない脳卒中の複合3点MACEエンドポイント)までの時間、2)最初の判定ACMまでの時間(予め指定されたEXSCEL二次エンド) 3)EXSCELプロトコルに規定されているように、MDRD方程式(27)を使用して計算された局所部位報告eGFRの経時変化。 1)心血管系死亡、2)致命的でない心筋梗塞、3)致命的でない脳卒中、4)心不全入院(hHF)、5)末梢動脈疾患(PAD)、および6)糖尿病性網膜症の検査も行った。

統計

SGLT2阻害薬を唯一の探索的変数として使用し(未調整)、心血管リスクに影響することが知られている選択された特性を調整して、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて糖尿病、年齢、性別、CVD歴、以前の心不全、以前のアルブミン尿(ミクロまたはマクロアルブミン尿)、ベースラインeGFR、およびベースラインHbA1cにつき、初回イベント解析までのハザード比(HR)を算出した。データセットのサイズが限られているため、調整の数は制限されていた。必要な共変量のいずれかが欠けている参加者は、調整済み分析から除外されました(補足図1)。以前のCVDは、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症PAD、または虚血性脳血管疾患の主要な臨床症状の病歴としてEXSCELプロトコルに従って定義された(7)。SGLT2阻害薬の使用に関する情報の限定的な解決(名目上6ヶ月ごとの訪問で収集されたインターバルの検閲)に対応するために、治療意図的アプローチが使用された。参加者は、SGLT2阻害薬の中止または切り替えに関係なく、最初の既知の使用からフォローアップの終了時(イベントの時点または治験終了時のフォローアップ)までSGLT2阻害薬内服群に留まった。試験ベースラインでの以前のCVDの有無にかかわらず、参加者のMACEおよびACMエンドポイントについてさらに探索的サブグループ分析を行った。

参加者は、オープンラベルのSGLT2阻害薬のドロップイン時、または登録時にSGLT2阻害薬を服用している人のベースライン時に性向が一致していた(28〜30)。ベースラインから開始し、その後の各6ヶ月の来院期間を通して、SGLT2阻害薬の初回使用時とSGLT2阻害薬を使用していないユーザーの同じ予定来院時の共変量を比較した。傾向スコアは、一般化線形モデルを使用して、利用可能なすべての参加者および訪問にわたって計算された。SGLT2阻害薬以外の群がSGLT2阻害薬群と照合されると、将来の訪問ウィンドウでの照合のために、利用可能なコントロールサブジェクトのプールから削除された。

傾向スコアの計算に使用される共変量は、ベースライン集団(表1)で観察された差およびSGLT 21の開始に関連する他の要因に基づいて選択された。含まれる共変量は、年齢、性別、民族性(ヒスパニック系または非ヒスパニック系)、試験ベースラインでの喫煙状況(現在、以前、または絶対にしていない)、人種(白人、黒人、アジア人など)、地域、糖尿病の期間、歴史心不全、過去のCVD歴、BMI、eGFR、収縮期血圧、HbA1c、総コレステロール、およびレニン - アンジオテンシン - アルドステロン系阻害剤の使用、チアゾリジンジオン(TZD)、メトホルミン、DPP-4阻害薬、そしてインスリンであった。SGLT2阻害薬開始前の患者の状態を説明するために、併用薬物使用および実験室測定値を、その共変量についてマッチングする前、またはSGLT2阻害薬開始が試験ベースライン時または試験ベースライン前に起こった場合は試験ベースラインで最も近い利用可能な測定で評価した。一致した参加者では、11のBMI、2のeGFR、および4のHbA1c異常値がいつでもキャップされた。糖尿病の年齢および期間は、試験ベースライン値から無作為化以降の時間を最も近い年に丸めることによって更新した。MACE、PAD/末梢血管疾患、冠動脈カテーテル法、血管形成術またはステント留置術、冠動脈バイパス移植術、またはSGLT2阻害薬の開始/マッチングの前に行われる経皮的冠動脈インターベンションの記録された発生率を用いてベースラインから既往歴を更新した。心不全の病歴は、hHF間隔に基づいて更新された。このプロセスの後に特定の訪問で必要な共変量を見逃していた参加者は、その訪問でのマッチングから除外されました。

傾向スコアマッチングは、RソフトウェアパッケージMatchIt(31)を用いて、キャリパー0.1およびマッチング比1で最近傍アプローチを用いて行った。適合を受け入れるための基準は、1)適合後の治療群間の差異、適合に使用したすべての共変量についての<0.1標準化差異、および2)適合のためのχ2検定についての有意でないP値であった(28)。

フォローアップ時間はマッチング時に始まった:SGLT2阻害薬開始または対照被験者に対する同等のマッチド訪問。2つの群は、上記のようにコックス比例ハザード回帰モデルを用いて比較された。モデル調整のための共変量はマッチング時に評価された。多重試験補正は行わなかった。HR 95%CIの上限<1が統計的有意性のしきい値として使用され、公称P値が報告された。ダパグリフロジン使用者と非SGLT2阻害薬使用者(明確にするためにダパグリフロジン非含有コホートと呼ばれる)との間の傾向スコアマッチングを同じプロトコルを用いて繰り返した。

Full Population Time-to-First-Event Analysis

追跡期間(イベントまたは検閲まで)は、非SGLT2阻害薬使用者の試験ベースラインから、およびSGLT2阻害薬使用者のSGLT2阻害薬開始から算出した。SGLT2阻害薬の開始までの時間は除外した。試験のベースラインまたは最初の利用可能な時点で測定された共変量(ベースラインで欠けている場合)を調整に使用した。 SGLT2阻害薬の開始前に最初のイベントを受けた参加者は、SGLT2阻害薬群への追跡期間またはイベントに寄与しなかった。

Time-Dependent Time-to-First-Event Analysis

全集団分析を、時間依存共変量としてSGLT2阻害薬の使用を含めることによって繰り返した。SGLT2阻害薬を一度も摂取しなかった参加者はオフグループへのフォローアップ時間を提供し、無作為化でSGLT2iを摂取した参加者はオングループへのフォローアップ時間を提供し、試験中にSGLT2阻害薬を開始した参加者はオフグループへのフォローアップ時間を貢献したSGLT2阻害薬開始後、次いでその後オングループへ。ロバストサンドイッチ分散推定量を使用した(32)。

フォローアップ中に発生したすべてのイベントを含む(最初のイベントのみとは対照的に)、MACE解析をPoisson重回帰を使用して繰り返した。

腎アウトカム

時間に対する部位報告されたeGFR勾配を、従属変数としてのeGFRを用いた混合モデル反復測定(MMRM)分析を用いて、SGLT2阻害薬使用およびダパグリフロジン使用の両方について傾向整合コホートにおいて分析した(予定訪問週)。線形共変量としてのベースラインeGFR、固定効果としてのSGLT2iの使用および訪問毎のSGLT2i相互作用、ならびにランダム効果としての患者。全ての利用可能なデータは、SGLT 21の開始(または対応する対照対象における同等の時点)から研究の追跡調査の終わりまで使用された。 Wald検定を用いてCIを計算した。

データファイルは、SAS GRID Unix環境のSAS Studioを使用してSAS 9.4で作成された。すべてのソースデータはSASデータセットとして受信され、分析のためにコンマ区切り値ファイルとして提供された。その後の分析はすべてRバージョン3.4.0(33)で実施した。

結果

患者の特徴

SGLT2阻害薬を服用しなかった(7,396人中89.4%、n=6,610)、ある時点でSGLT2阻害薬を服用していた(10.39%、n=786人中786)およびダパグリフロジンを服用した(5.2%、)ある時点でのSGLT2阻害薬使用者は、平均して若く、CVDおよび心不全が少なく、BMIおよびeGFRが高かった(SGLT2iの使用はeGFRに推奨されない<45mL/分/1.73m2 [エンパグリフロジン、カナグリフロジン]または<60 mL/min/1.73 m2 [ダパグリフロジン]は、DPP-4iまたはTZDを使用している可能性が高く、西ヨーロッパまたは北米に住んでいる可能性が高かった。ダパグリフロジンの使用者は西ヨーロッパでより一般的であった。

地域、薬物、および時間によるSGLT2iの使用を図1および補足表1および2に示す。カナグリフロジンは北米で最も普及しているSGLT2阻害薬であったが、ダパグリフロジンはこの研究では全世界で最も頻用されていた(図1)。SGLT2阻害薬の導入年における傾向は、3つのSGLT2阻害薬に対する規制当局の承認時期と2015年のEMPA-REG OUTCOME試験の完了の違いを反映している(補足表2)。試験で最初にSGLT2阻害薬が使用された期間の中央値は、すべてのSGLT2阻害薬で2.4年(四分位範囲1.5〜3.6年)、ダパグリフロジンで2.3年(1.4〜3.4年)であった。SGLT2阻害薬の最初の使用から最後の既知の使用までの期間の中央値は、すべてのSGLT2阻害薬で9.2ヶ月(2.5〜17.9ヶ月)、特にダパグリフロジンで9.4ヶ月(2.2〜16.8ヶ月)であった。

傾向マッチング

709のSGLT2阻害薬使用者(利用可能な参加者の93%)と353のダパグリフロジン使用者(95%、別々にマッチングされた)についてマッチが得られた。傾向スコアに含まれるすべての共変量は、マッチング後に<0.1標準化差(10%)の不均衡があり(傾向図2)、傾向スコアの分布はコホート間で同様であった(補足図3)。注目すべきことに、SGLT2阻害薬使用者とダパグリフロジン使用者とに適合させた対照集団は、特に地域分布において異なっており(表1)、いくつかの分析において対照群の異なる推定イベント率をもたらした。追跡期間の中央値は、マッチング後にバランスが取れていた:非SGLT2阻害薬使用者の場合は1.3年間、SGLT2阻害薬使用者の場合は1.1年間、およびダパグリフロジン適合コホートの両方のグループについては1.1年間。

傾向整合コホートにおける最初のイベントまでの時間分析

表2は、SGLT2使用者と非使用者を比較し、ダパグリフロジン使用者と非使用者を比較した、傾向一致コホートにおける3部構成のMACEおよびACMの発生率および推定HRを示している。MACE発生率は、SGLT2阻害薬使用者と非使用者との間で数値的に低く(参加者100年あたり3.41対4.45イベント)、非使用者と対してダパグリフロジンの使用者間で(参加者100年あたり2.69対4.54イベント)。調整は、コックス分析およびポアソン重回帰の両方においてSGLT2阻害薬およびダパグリフロジンの使用を支持する数値的に有利なままである、対応するHRへの影響を最小にした(補足表3)。 MACEのカプランマイヤー曲線を補足図4に示す。

ACM発生率とHRは、SGLT2阻害薬使用者とダパグリフロジン使用者の方が、対応する非使用者よりも低かった(それぞれ調整HR 0.51 [95%CI 0.27-0.95]対0.66 [0.25-1.72])。両一致コホートのカプランマイヤー曲線は、最初の1年以内にACMリスクの分離を示した(補足図5)。MACEとACMの両方について、SGLT2阻害薬コホートにおける発生率は、3つの薬すべての使用者にわたって同様であった(補足表4)。

傾向が一致したコホートにおける試験ベースラインでの既存のCVDの有無による参加者の副分析が行われた。事前のCVDを受けていない参加者では、調整CoxモデルはSGLT2阻害薬使用者のMACEリスクが有意に低いことを示す(補足表5)。ACMのリスクが有意に低いことは、未調整モデルと調整モデルの両方で、事前CVDなしでサブグループのSGLT2阻害薬使用者でも見られた(補足表6)。

傾向が一致したコホートにおけるいずれの探索的エンドポイントについても、最初のイベントまでの期間に有意差は見られなかった(補足表7)。EMPA-REG OUTCOMEおよびCANVAS試験で報告されているものと同様に、3つのMACE成分およびhHFについて同様の推定値が見られた(9,10,34)。

全参加者の最初のイベントまでの時間

文脈を提供するために、我々は傾向一致コホートと比較して比類のない集団におけるMACEおよびACM率を報告する。全母集団におけるMACEのイベント発生率とHRは、傾向が一致したコホートのものと類似していた(SGLT2阻害薬使用者およびダパグリフロジン使用者対SGLT2阻害薬非使用者のそれぞれの参加者年数3.64および2.94対4.29イベント)(補足表8 (マッチングがないにもかかわらず)非SGLT2阻害薬使用者全員のイベント率は低かったが、ACL率はSGLT2阻害薬またはダパグリフロジンの使用で数値的にも低かった(SGLT2阻害薬使用者およびSGLT2阻害薬非使用者の100参加年あたり1.69および1.71対2.59イベント)。同等の性向適合SGLT2阻害薬コホートにおけるものよりも優れていなかった(補足表9)。

潜在的な時間バイアスの影響を明示的に定量化するために、SGLT2阻害薬の使用を時間依存共変量としてモデル化し、MACEの全母集団分析と同様のイベント率とHRの推定値を提供した(補足表8)。ACMの推定HRは傾向適合コホートのそれと類似しており、未調整分析では統計的に有意であったが、調整後ではなかった(補足表9)。

SGLT2阻害薬の腎機能に及ぼす影響

性向一致コホートにおける経時的な幾何平均eGFRを図2に示す。SGLT2阻害薬使用者におけるeGFRのMMRM推定増加は、1年あたり+ 0.87(SE 0.37)mL/分/1.73 m 2であった。1年あたり+ 1.78(SE 0.47)mL/分/1.73 m2の治療効果に相当する、-0.91(SE 0.26)mL/分/1.73 m2の不使用者(95%CI 0.87-2.69; P=0.00013) 。SGLT2阻害薬コホート内の各薬物についてeGFR保存が観察された(補足表10)。治療効果は全母集団においても有意であった(補足表11および補足図6)。

ダパグリフロジン使用者におけるeGFRの推定増加は、非使用者の推定減少が年間-1.04(SE 0.37)mL/min/1.73m2であるのと比較して、+1.24(SE 0.54)mL/min/1.73m2であった。年間+ 2.28(SE 0.64)mL/min/1.73 m2の治療効果(95%CI 1.01-3.54; P=0.0004)。ダパグリフロジン治療効果は全集団においても有意であった(補足表11および補足図6)。

結論

EXSCELのプラセボ群は、複数の地域および医療提供システムに分散し、さまざまなCVDリスクを有する2型糖尿病集団における複数のSGLT2阻害薬の心血管系および腎臓への影響を確実に評価する独自の機会を提供した(表3)。傾向をマッチさせたコホートは観察的な実世界のエビデンス研究で典型的に見られるものよりはるかに小さかったが、これらの厳格に集められた無作為化対照試験データはACMおよびeGFR勾配に対する統計的に有意なSGLT2阻害薬の利点および数値的に低いMACE発生率を示した。MACE、ACM、およびeGFRに対するダパグリフロジン治療の効果はSGLT2阻害薬分析と数値的に一致しており、3つすべての転帰に対するクラスエフェクトを支持していた。

EXSCELのSGLT2阻害薬使用者のMACE HR(表2)は、以前のSGLT2阻害薬 CVOT(EMPA-REG OUTCOME 0.86 [95%CI 0.74-0.99]、CANVAS/CANVAS-R 0.86 [0.75-0.97])に見られるものと同様である。観察的なCVD-REALノルディック研究(0.78 [0.69-0.87])(35)では、EXSCELコホートがより大規模なコホートにおけるSGLT2阻害薬の使用を代表しているという確信を提供している。 SGLT2阻害薬使用者のACM HRもまた、CVD-REALおよびCVD-REAL2観察実世界エビデンス試験(それぞれ0.49 [0.41-0.57]および0.51 [0.37-0.70])および観察CVD-推定の推定値と類似していた。ダパグリフロジンとDPP-4阻害薬とのノルディック比較(0.59 [0.49-0.72])(36)。EXSCEL ACM HRは、EMPA-REG OUTCOME(0.68 [0.57–0.82])およびCANVAS(0.87 [0.74-1.01])と方向的に一致していた。ACM曲線はこの分析の初期には分離していたが、MACE曲線はCANVASと一致するがEMPA-REG OUTCOME(9,10,13)よりも遅く、約1年で分離し始めた。すべてのSGLT2阻害薬とダパグリフロジンの対照コホートにおけるACM率はやや異なっていたが、EXSCELのMACEとACMの事象率もEMPA-REG OUTCOMEとCANVASと類似していた(9,10)。

MMRM分析は、SGLT2阻害薬およびダパグリフロジン処置の両方でeGFR勾配の有意な改善を示し、それらのCVOTにおけるエンパグリフロジンおよびカナグリフロジンについて示されるように、ダパグリフロジンについての同様の腎臓の利益を支持する。この分析の参加者の大多数は、ミクロアルブミン尿症もマクロアルブミン尿症も持たず、初期の慢性腎臓病患者におけるSGLT2阻害薬の腎保護的役割を支持している。eGFR測定における6ヶ月の間隔およびSGLT2阻害薬使用記録のために、SGLT2阻害薬開始時のeGFRの初期低下は観察されなかった。感度分析はMACE、ACM、およびeGFRについて同等の結果をもたらし、この分析の頑健性を裏付けている。

この分析では、治験ベースラインで事前CVDを受けていない参加者におけるMACEおよびACMイベントの数は少なかったが、SGLT2阻害薬による予防の傾向は、SGLT2阻害薬が広範囲のCVDリスクを有する患者に臨床的利益をもたらしうることを示唆する。限られたデータが既存のCVDなしで参加者に利用可能であるので、この結果は重要です。EMPA-REG OUTCOMEおよびCANVASのほとんどの参加者は全員、CVDを設立しました。観察的な実世界のCVD-REAL研究には、SGLT2阻害薬の使用による有意な利益が見られる大規模な一次予防集団が含まれ(11,12)、DECLARE-TIMI 58には大規模な一次予防集団が含まれている(23)。

SGLT2阻害薬によるこの心血管系および腎臓保護の根底にある機序は十分には理解されていないが、臨床診療におけるSGLT2阻害薬の使用を最適化するための鍵となるものである。仮定された血行力学的効果には、1)ナトリウム利尿および浸透圧利尿の誘導、それによる糸球体の過剰濾過および血圧の減少、および2)水クリアランスの増加、したがって体積負荷の減少が含まれる(37–39)。特にEMPA-REG(9)で観察された有益性の早い開始は、仮定された血行力学的変化とより一致しているが、他の仮説は心臓エネルギー、炎症、または線維症の変化を含む(39)。これらの潜在的なメカニズムへのさらなる洞察は進行中のDAPASALT(腎機能が維持されているかまたは損なわれている2型糖尿病患者および腎機能が損なわれている非糖尿病患者における2週間のダパグリフロジン治療のナトリウム利尿効果)によって提供されるNCT03152084、ClinicalTrials.gov)。

この分析は、結果を解釈するときに考慮する必要がある、このデータセットのいくつかの制限に適切に対処するために設計された。第一に、EXSCELプラセボ群での無作為化されていないSGLT阻害薬の使用から生じる人口統計学的および臨床的特徴の不均衡に対処するために、傾向マッチングを行った。非SGLT2阻害薬使用者の大規模なプールにより、SGLT2阻害薬使用者との高度なマッチングが可能になった。残留交絡の可能性を排除することはできないが、マッチング手順はSGLT2阻害薬とダパグリフロジン使用者の90%超とのマッチングに成功し、病状、病歴、ケアへのアクセス(糖尿病の期間および新しい糖尿病薬の使用)を含んだ。 DPP-4阻害薬とTZD)、実験室での測定値は実際の分析では利用できないことが多い(eGFR、HbA1c、収縮期血圧、コレステロール)。他の社会経済的データは入手できなかった。これらの母集団の特性(表1)は、臨床診療におけるSGLT2iの使用者の特性(11、12、35)と類似しているが、検討したコホートを超えたこれらの結果の適用性は確認されていない。注目すべきことに、最近傍アプローチによる参加者のマッチング順序にランダムな要素がある。再マッチングは、イベント数と人事CIの小さな変更につながる。そのため、具体的な人事推定値とは対照的に、傾向と文献の結果との一貫性がこの分析の焦点あった。さらに、一致コホートにおける推定HRは、多くの場合、全人口におけるHRと類似していた。比較的小さいサイズの一致コホートは有意な人事を達成することを困難にしているが、点推定値および薬物使用パターンと文献中のデータとの一貫性は、結果が現実的であるという確信を与える。

次に、EXSCELの実用的な性質により、利用可能なデータの解決にいくつかの制限があった。多くの参加者は、いくつかの訪問での研究訪問のスキップまたは測定の不完全なパネルの結果としてデータが欠けていた。このように、SGLT2阻害薬による治療開始の可能性が等しい参加者を一致させるために、SGLT2阻害薬開始前に最後に利用可能な尺度を使用して、最後の観察-繰越アプローチがマッチングに使用された。併用薬に関する情報は6か月の訪問でのみ収集された。したがって、SGLT2阻害薬の開始および中止の実際の日付は知られていなかった。控えめな方法でこれに対処するために、既知の用法で最初の来診時にSGLT2阻害薬使用のための追跡調査を開始し、SGLT2阻害薬治療の終わりを超えて継続的な追跡調査を続ける、治療意図的アプローチが適用された。

参加者の追跡調査における不滅の時間的偏りと不均衡は、観察研究では一般的な課題であり(40)、前者に対処するために2つのアプローチが使用された。傾向マッチング手順では、SGLT2阻害薬の開始時の参加者の特性を、同じ試験来診時のコントロール対象者の特性、ならびに疾患の重症度および病歴の測定基準と照合した。このアプローチは、市場での入手可能性および早期完了の影響のために早期の処方パターンの偏りを混乱させるが、異なる治療のラインとして使用され得る糖尿病薬の開始時に参加者をマッチングするときに生じるタイムラグバイアスを導入しない。EXSCEL中のEMPA-REGの結果は除外できない。さらに、SGLT2阻害薬の使用者と対照対象とのマッチング時に追跡調査を開始することにより、両群間の追跡調査時間のバランスもとれた。全母集団における時間的偏りに明確に対処するために、時間依存共変量としてSGLT2阻害薬の使用を組み込むことによってMACEおよびACMについてのイベントまでの時間も分析した(補足表8および9)。これはACMの推定HRに大きな影響を与え、傾向が一致したコホートや文献とより一致した推定を作成し、追跡期間のバランスをとることの重要性を強調した。

要約すると、この事後分析は、オープン型の世界的な2型糖尿病集団における、判定されたMACE、判定されたACM、およびeGFR保存に関して、ダパグリフロジンを含むSGLT2阻害薬クラス全体の利益を裏付ける新しい信頼できる証拠を提供する。

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