NAFLDの薬理学的管理

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD)の薬学的管理

Metabolism. 2016 Aug;65(8):1183-95.

NASH/NAFLD

要旨

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、人口の3分の1および肥満または2型糖尿病の患者の3分の2に影響する。そのより積極的な形態は、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）として知られており、肝細胞壊死、炎症およびしばしば線維症を特徴とする。線維化の存在は、より積極的な経過を示し、肝硬変に至り得る。 NASHの早期死亡率は肝臓（肝硬変および肝細胞癌）および肝外合併症、主に心血管疾患（CVD）に関連する。多くの治療薬が試験されているが、NASHのために特に承認されていない。 NAFLDの治療には、糖尿病および心臓血管の危険因子の積極的な管理が含まれるが、2型糖尿病およびNASHの患者における高血糖自体の制御の役割は未知のままである。NASHを有する非糖尿病患者でいくらか成功した薬剤は、ピオグリタゾン、リラグルチド、ビタミンE、およびそれよりも少ない程度でペントキシフィリンを含む。 2型糖尿病およびNASHの患者では、ピオグリタゾンのみが肝組織像を有意に改善することが示されており、少数の糖尿病患者しか他の様式で研究されていない。このレビューは、NASHがこれらの複雑な患者の管理における臨床医を支援するために利用可能な薬剤に焦点を当てている。 多くの新規化合物が研究されており、NASHのための併用療法を将来実現する可能性が高い。

序文

21世紀に肥満が全世界的に増えると、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）が増加している。肝細胞の壊死、小葉の炎症およびしばしば線維症（非アルコール性脂肪性肝炎またはNASH）に関連するより重度の形態は、現在、米国における肝臓移植の第2の原因である。

NAFLDは、インスリン抵抗性、肝脂肪症、および多くの場合前糖尿病または糖尿病を特徴とする肝臓病である。信頼性の高い非侵襲的な診断用血液検査または造影技術が欠如しているため、NAFLDの実際の罹患率はおそらく過小評価される。磁気共鳴イメージングおよび分光法（1H-MRS）により、一般集団におけるNAFLDの有病率は34％であり、肥満患者では非常に高い。

トランスアミナーゼが正常であっても、2型糖尿病を有することは、肥満患者における脂肪性肝炎のリスクをさらに増加させるが、真の有病率の信頼できる推定値は入手できない。2型糖尿病と正常血漿アミノトランスフェラーゼの患者103例の比較的小規模な研究では、NAFLDの有病率は50％であり、NASHを有する肝生検を受けた患者の半数以上が50％であった。

注目すべきことに、NASHの組織学的特徴のうち、線維症は末期の肝疾患および死亡率とより強く相関している。
線維症の進行の速度は、年齢、糖尿病、肥満、高血圧、および脂肪性肝炎の重篤度などの臨床および組織学的要因に大きく左右され、依存している。

肝生検は、疾患の診断、線維症の重症度および全体的な予後のステージング、および治療応答の評価のための金標準として残っている。しかし、磁気共鳴エラストグラフィ（超音波または磁気共鳴技術に基づく）のような新規なイメージング手法は、進行した線維症を早期疾患と区別するのに役立つ可能性がある。例えば、Koehler らによるロッテルダムの3041人の中年層の人口に基づく大規模な研究では、エコー検査と一過性エラストグラフィの併用スクリーニング手法を用いて発見され、2型糖尿病患者の17.2％が重大な肝線維症を有することが判明した。これは、肝硬変からのNASHの罹患率および死亡率の増加、肝細胞癌およびCVDの肝臓線維症の重症度と密接な関連があるため、重要な研究である。

ライフスタイルの変更は、NASHの予防と治療の礎石である。NASHの組織学的改善は、体重減少の量に比例する。5％までの総体重減少は代謝異常を改善し得るが、体重の7-10％減少が脂肪性肝炎に有意に影響するために必要とされる。 5％未満の体重減少は、肝臓脂肪含有量の最小限の変化につながり、体重の7〜10％の減少は、脂肪肝および肝細胞壊死および炎症における有意な（40〜80％）減少と関連している。他論文でレビューされた。

体重減少させる薬剤は肝臓特異的な利益をもたらさないようであるが、体重減少を助け、血漿アミノトランスフェラーゼの二次的な改善を引き起こす可能性がある。肥満外科手術は、体重減少の大きさに比例してNASHの患者の代謝および組織学的異常を改善し、患者の70-90％において組織学的異常の解消につながる可能性がある。肝線維化は30-50％で逆転するが、いくつかの初期の研究では逆説的な増加が報告されている。肝線維症に対する肥満手術の長期的な影響を評価するための十分に管理された前向き研究が必要である。

薬物療法

ほとんどの患者にとって、全体の体重減少は達成および維持することが困難であるため、薬理療法がしばしば必要とされる。 NAFLDの治療には、積極的な心血管リスク因子管理（すなわち、肥満、異脂肪血症高血圧症および糖尿病）およびNASHに対する特異的療法が含まれる。現在、NASHの治療の適応症を有するFDA承認の薬剤は存在しない。表1は、NASHの患者における評価下のアプローチをまとめたものである。

aNAFLD assessed by histology.
bNAFLD assessed by imaging (ultrasound, CT or 1H-MRS).

2.1. 抗酸化物質とサプリメント

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（PPARα）アゴニスト：フィブラートス2.3.4。二重PPARアゴニスト（α/γおよびα/δ）2.4。ホスホジエステラーゼ阻害剤2.5。胆汁酸/ファルネソイド受容体経路因子2.5.1。ウルソデオキシコール酸（UDCA）2.5.2。 Aramchol 2.5.3。 Obeticholic Acid（OCA）2.6。減量薬2.7。アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（ARB）3。
これらの薬物は、実際の作用メカニズムは不明であるが、活性化脂肪性肝炎患者の肝細胞酸化ストレスを減少させると考えられている。ビタミンEを除いて、これらの化合物の多くについて、ヒトには大きな大規模ランダム化比較試験（RCT）は無い。

2.1.1. ビタミンE

ビタミンEは、トランスフォーミング成長因子ベータ1（TGFβ1）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）、およびいくつかのアポトーシス調節遺伝子を含む様々な標的に作用すると考えられている抗酸化物質である[33]。成人（34）および小児（35）において、2つのRCTが肝組織学的転帰を報告している。

生検で証明されたNASHを有する成人では、ビタミンEを1日あたり800IUの用量で96週間投与すると、肝細胞のバルーニングを含むNAFLD活性スコア（NAS）の2以上のグレードの改善の主要な組織学的エンドポイントにおいて有意な利益をもたらした線維化の悪化はない（p = 0.001）[34]。

しかし、NASHの分解能は統計的に有意ではなく、エンドポイントはピオグリタゾン（47％、p=0.001対プラセボ）と同じ試験でのみ達成された。ビタミンEはまた、肝細胞バルーンが改善したが、NASHの小児集団では組織学的に有意に改善しなかった[35]。これらの試験（1日800 IU）で使用される用量でのビタミンEは、非糖尿病のNASH患者では安全であるようであった。しかし、その長期的な安全性と有効性はNASHでは完全に確立されておらず、2型糖尿病患者では試験されていない。進行した肝疾患または肝硬変の患者においても研究されていない。長期的なビタミンE投与の主な安全性の懸念には、出血性脳卒中および前立腺癌の発症リスクの増加が含まれる[36]、[37]。

2.1.2. セレン

漿酸化ストレスマーカーは、NASHの患者では高く、ビタミンE、ビタミンC、セレンなどの抗酸化物質の食物摂取と逆相関する[38]。また、NASH患者と単純脂肪症の患者では、髪のセレン濃度が低いことも観察されている[39]。ヒト肝芽細胞腫（C3A）細胞の細胞培養モデルにおいて、チオレドキシンレダクターゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼの発現を最適化した用量でのセレン処理は、TGFβ1に応答してC3A肝細胞によるオレアート誘導プロコラーゲン-1およびインターロイキン-8産生を減弱することができた[ 40]。マウスでは、セレンに富んだプロバイオティックを摂取した食事は、高脂肪食誘導脂質代謝および肝組織像の改善に対して保護的であった[41]。これがヒトに関連しているかどうかは、NASHの患者にはRCTが存在しないため、決定されなければならない。

2.1.3. ベタイン

サトウダイコン処理の副産物であるベタインも抗酸化物質と考えられ、主にサプリメントの形でNAFLD / NASHに広く使用されている。それはホモシステインの蓄積を防ぐS-アデノシルホモシステインを減少させると考えられている。ベタインはいくつかの動物モデルで肝臓脂肪症を治療するのに有効であることが証明されているが[44]、ベタイン単独療法はヒトのRCTにおいてNAFLD / NASHに対して有益な有効性を示さなかった[44]。ガイドライン[33]、[45]、[46]は、NASHの患者のための特定の治療法としてベタインを推奨していない。

2.1.4. 分岐鎖アミノ酸（BCAA）

3つの必須分枝鎖アミノ酸（BCAAs）-l-ロイシン、1-イソロイシンおよび1-バリンは、様々なサプリメント中に見出され、グルコースおよび脂質代謝の調節において重要であると考えられている。 BCAAは、ミトコンドリアTCAサイクルによる酸化のための炭素基質の効率的なチャネリングを媒介するために不可欠である。血漿BCAAは、インスリン抵抗性および2型糖尿病の設定において上昇し（47）、肥満手術によって誘導される体重減少とともに減少する（48）。最近の研究は、NAFLD / NASHの設定において損なわれている脂肪酸酸化および脂質代謝の調節におけるBCAAsと肝臓ミトコンドリアとの重要なクロストークを示唆している[49]。マウスでの研究は、主にERストレス経路のダウンレギュレーションを介して酸化ストレスを減少させることにより、BCAAに富むサプリメントの投与がNASHの進行を停止させることを示唆している[50]。同様に、高脂肪食と比較して高蛋白食は脂肪症を減少させ、これはBCAA由来の分枝鎖脂肪酸（BCFAs）の肝臓含有量と反比例し、バリン由来BCFAsが抗菌薬である可能性が示唆された。高タンパク質食餌[51]。

2.2. 血糖降下剤

2.2.1. メトホルミン

メトホルミンは2型糖尿病の管理のための第一選択療法として使用されるインスリン抵抗性改善薬である[52]。 NAFLD患者のメトホルミンの早期の無制御研究では、組織学的有益性が示唆されたが、薬物自体よりも付随的な体重減少に関連している[53]、[54]。これらの知見は、最近の研究で確認され、いくつかのメタアナリシスにまとめられている[55]、[56]。まとめると、メトホルミンは、NASHの治療に有効ではなく、2型糖尿病における高血糖の管理のための第一選択療法である。

2.2.2. インクレチン関連薬

GLP-1受容体作動薬

GLP-1受容体作動薬は、体重減少および血漿グルコースレベルの低下を誘発する可能性を考慮して、NASHおよび肥満および/または2型糖尿病を有する患者において魅力的な治療選択肢となっている。インスリン分泌を促進し、食後のグルカゴンレベルを低下させ、中枢神経系作用によって体重減少を誘発する循環ジペプチジルペプチダーゼ（DPP）-4によって急速に不活性化されない[57]。肝臓GLP-1受容体に対するそれらの結合に関して論争がある。肝細胞のトリグリセリド蓄積の減少と同様に肝インスリン感受性を増強するためのGLP-1シグナル伝達による直接作用が示唆されている[58,59,69,61]。

いくつかの臨床試験は、糖尿病患者におけるGLP-1RAの潜在的利益を示唆している。6 RCT LEAD（糖尿病におけるリラグルチド有効性および作用）試験のメタアナリシスでは、高用量のリラグルチド（1.8mg）で血漿アミノトランスフェラーゼおよび肝脂肪症の有意な減少が観察された体重減少の大きさに関連している[63]。対照的に、Cuthberson et al。 [64]は、2型糖尿病がエクセナチドまたはリラグルチドのいずれかで6ヶ月間治療された25人の患者において、血糖コントロールの改善と相関するが、体重減少では相関しない、肝臓トリグリセリド含量の有意な42％の減少を報告した。肝臓脂肪症の減少はすべての研究では観察されていないが[68]、GLP-1RAの様々な有益性を報告している[65]、[66]、[67]。
今日までの最良の研究では、リラグルチド1.8mg /日を48週間投与した52人の生検で証明されたNASH患者において、組織学的に有意な効果が観察された。 NASHの分解能は、リラグルチドを有する患者の39％に見られ、プラセボでは9％であり、リラグルチドの患者では、線維症が悪化した患者は少なかった[69]。治療は、2型糖尿病患者（約3分の1）における体重の有意な減少および改善された血糖コントロールをもたらした。より注意深い代謝研究を受けたサブグループにおいて、12週間のリラグルチド治療後に、インスリン感受性の中程度の改善が観察された[70]。

2.2.3. DPP-4阻害薬

このクラスの薬剤は、主としてグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）を分解する酵素（DPP-4）を遮断することによってグルコース低下効果を発揮する[71]。しかし、NAFLD / NASHにおけるそれらの可能性は、糖尿病のマウスモデルにおいて報告されているにもかかわらず、広範に試験されていない[72]。小規模な臨床試験では、血漿中ALT値の低下が、シタグリプチンを用いた研究で報告されている[74]、[73] 6ヶ月間のビルダグリプチンによる治療は、血漿アミノトランスフェラーゼ濃度および肝脂肪症（1H-MRSで測定して7.3〜5.3％、正常は≦5.5％）[75]の中程度の減少をもたらす可能性がある。血漿中のALTレベルおよび肝臓トリグリセリド含量も減らす可能性がある[76]。肝臓トリグリセリドの減少は空腹時血漿グルコースの低下と相関したが、観察された適度な体重減少では相関しなかった。 NASHの患者におけるDPP-4治療後の肝臓組織学を調べる研究はない。

2.2.4. SGLT2阻害薬

これらの薬剤は、近位尿細管系におけるグルコースの再吸収を阻害し、血漿グルコースレベルの著しい低下をもたらす。それらの使用は、総糖尿病に関連したカロリーの減少による可能性のある総体重の適度な減少と関連している[77]。最近の臨床試験では、心血管死亡率の低下が報告されており[78]、これはNAFLD患者の心血管リスクの増加を考慮すると興味深いかもしれない。脂肪性肝炎への影響を観察している動物研究から、少なくとも部分的に関心が高まっている[79]、[80]。 canagliflozin [81]またはdapagliflozin [82]による治療は血漿アミノトランスフェラーゼを減少させるが、肝臓組織学への影響を評価する研究はない。

2.2.5. チアゾリジン誘導体

チアゾリンジオン（TZDs）は、転写因子PPAR-γを調節して、インスリン作用、グルコース代謝、炎症および脂肪細胞生物学に大きな影響を及ぼす[83]、[84]。これらの効果の多くは、脂肪組織におけるPPAR-γ受容体の高存在に関連している。しかしながら、それらはまた、肝臓などのグルコースおよび脂質代謝に関与する他の組織にも存在する。 NASHのpiogitazoneによる治療は、血漿アディポネクチンの増加、および脂肪組織、肝臓および骨格筋におけるインスリン感受性の改善と関連することが多い[85]。チアゾリジンジオンは、前糖尿病患者の2型糖尿病への進行を防止し、肝脂肪症を軽減する能力に結びつく可能性がある。TZDを用いた初期の研究は小さく、制御されず、混合臨床結果を報告した[55]。 TZDを用いた最初のRCTでは、Belfort et al（図1参照）の生検で証明された境界型または2型糖尿病のNASH患者の55人の患者のピオグリタゾン治療の6ヶ月後の肝脂肪症および壊死炎症の有意な改善を報告した[87]。 NAFLD活性スコア（NAS）は、ピオグリタゾン患者の73％で改善し、プラセボでは24％改善し、線維化の傾向は低かった。この研究は、NASHが比較的短期間に逆転する可能性があることを立証したが、線維化への影響は決定的ではなかった。 NASHのあるが糖尿病のない患者では、これらの試験ではピオグリタゾンの低用量が使用されたが、陽性ではあるがそれほど顕著でない結果も報告されている[34]、[88]。予想外に、ロシグリタゾンは脂肪症を減少させたが、肝細胞壊死または小葉の炎症を改善しなかった[89]。

Fig. 1

Proportions (%) of patients who improved histology after 24 weeks of pioglitazone treatment. The comparison for the effect of treatment was performed with the Wilcoxon rank-sum test. Adapted from Ref. [87]

最近、前糖尿病または2型糖尿病およびNASHを有する101人の患者の長期間の研究により、この設定でピオグリタゾンの安全性および有効性が確認された[90]。 TZDは、脂肪組織、肝臓および筋肉におけるインスリン感受性ならびに18および36ヶ月の連続的な肝生検に対する組織学的検査を改善した（Cusi博士の未発表データ）。注目すべきことに、平均線維化スコアは、プラセボと比較して改善され、線維形成および疾患の自然経過を修正する可能性を示唆している[91]。

TZDに関連する安全性の問題は他の場所でレビューされている[84]が、3年以上の治療は全体的に安全であり、体重増加は約3kgであり、患者は治療を中止する必要がない。 PPARγアゴニストからの脂肪組織インスリン感受性の改善は、トリグリセリド合成および体脂肪の拡大を促進する。時折みられる体重増加は体液貯留によるものである。チアゾリジンジオンは心血管死亡率を低下させ、脳卒中を減少させる[93]。未熟な拡張機能不全またはCHFの病歴を有する患者において治療が開始されると、まれにうっ血性心不全（CHF）が発症することがある。骨の損失は女性で起こり、監視すべきである[[94]、[95]]。最近の長期的な前向き研究では、ピオグリタゾンと膀胱癌との関連性は確認されていないが[96]、広範囲のがんの減少に関連した研究が報告されている[97]、[98]。

2.3. Lipid Lowering Agents

2.3.1. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids (PUFAs)

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）αレセプターを活性化し、脂肪酸酸化に関与するいくつかの遺伝子をアップレギュレートすると、PUFAが肝脂肪症を軽減し、NAFLD / NASHの前炎症性経路を下方制御できると長い間信じられています。この見解は、血漿アミノトランスフェラーゼおよび肝脂肪症の減少を報告した、制御されていない小さな研究によって支持された。しかしながら、最近のRCTは全体的に陰性であり[99]、[100]、[101]、[102]、NASHの治療にPUFAの主要な役割はないようである。

2.3.2. Cholesterol-Lowering Drugs: Statins, Ezetimibe and Colesevelam

スタチン（HMG-CoAレダクターゼ阻害剤）やエゼチミブ（腸コレステロール吸収阻害剤）などのコレステロール代謝を変化させる薬剤を用いたほとんどの研究は、品質が悪く、生検で証明されたNASHの患者では特に実施されていない[24] 、[103]、[104]]。いくつかの小規模で短期間のコントロールされていない試験では、血漿アミノトランスフェラーゼの低下またはイメージングにおける脂肪症の減少が報告されているが、ほとんどが肝臓組織学について報告していない。主要エンドポイントとして肝臓組織学を報告しているスタチンを用いた唯一のコントロール研究は陰性であった[105]。スタチンはNASHの組織像を改善しないが、心血管リスクの上昇を改善するために安全に処方されることができるというコンセンサスがある[45]、[46]。小さなオープンラベル研究では、エゼチミブはまた、血漿ALT [106]および脂肪症[107]を減少させるとともに、NASスコアを適度に改善するが、線維症は改善しないと報告されている[108]。日本のNASH治療ガイドラインでは、NASHの肝臓組織像に大きな影響を与える可能性はほとんどないものの、NAFLD（レベルC）における高コレステロール血症の治療法としてエゼチミブを推奨している[33]。最後に、ナイアシン[109]またはコレセベラム[110]はいずれも、NAFLDの肝脂肪症を改善しない。

2.3.3. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha (PPARα) Agonists: Fibrates

NASHのマウスモデルでは、PPARα活性化は抗炎症効果を発揮し、NAFLDの異なる段階を打ち消す可能性がある[111]。 PPARαの活性化は、血中トリグリセリドを減少させ、肝臓のβ酸化の増加、肝臓の脂質生成経路の調節、HDL-C主要アポリポタンパク質、アポリポタンパク質-AIおよびα-リポ酸の合成の刺激を含む多くの機構により、 AII。しかし、脂質代謝に及ぼす多くの効果にもかかわらず、脂肪組織、肝臓または骨格筋におけるインスリン感受性は改善しない[112]。

NAFLD/ NASHに関連する異常脂質血症の特徴は、低HDL-C濃度およびアポリポタンパク質BおよびLDL-C粒子の増加を伴う高血漿トリグリセリドである。最近、クリニックで通常測定される脂質プロファイルが、NAFLD患者のリポタンパク代謝の欠陥を見過ごすかもしれないことが明らかになった。NAFLD患者の血漿アポリポタンパク質B対アポリポタンパク質A1比およびLDL粒子サイズは、肥満の存在または脂肪性肝炎の重症度[113]。

フェノフィブラートによる肝臓PPARα依存性経路の活性化は、血漿中トリグリセリド> 200mg / dLおよび低HDL-Cを有する2型糖尿病患者のスタチンに加えた場合の心血管事象を減少させる[114]。 NAFLD単独またはスタチンでのフェノフィブラートを試験したいくつかの研究は、肝インスリン感受性を改善する能力[109]、[112]、血漿アミノトランスフェラーゼの低下、1H-MRSによって評価された肝トリグリセリド濃度の減少またはNASHの組織学を改善する[109]、[115]。

PPARα活性化が脂肪性肝炎、さらには肝線維症を改善する動物研究と比較して、動物研究と比較してヒトにおけるフィブラートの有効性の欠如は、PPARαアゴニストの臨床的使用の可能性が低いことの結果かもしれないが、げっ歯類ではPPARα経路がより大きな代謝的役割を果たすことが示されている。フェノフィブラートよりもトリグリセリド低下活性が高いと思われる新規かつより選択的なPPARαアゴニスト（K-877）は現在フェーズ2の臨床試験中である[116]。高トリグリセリド血症の423人の患者では、スタチンに加えたときに肝酵素を有意に減少させた。これは、NAFLD / NASHの治療としてのさらなる探索に値する有望な発見である。

2.3.4. Dual PPAR-Agonists (α/γ and α/δ)

2型糖尿病の治療のための臨床試験でいくつかの二重PPAR-α/γアゴニスト（ムラグリタザール、テサグリタザール、ラガリタザール）が試験されているが、心血管イベント、体重増加および/または浮腫[116]。おそらく、アレグリタザールが最も有望であったが、その重要な第3相臨床試験は、プラセボと比較して心血管イベントを減少させる有効性の欠如と胃腸出血の増加率のために早期に中止された（2.4対プラセボで1.7％、p = 0.03） （7.4対2.7％プラセボ、p <0.001）[119]。注目すべきは、NASHの治療法として開発されたものでも、この目的のためにテストされたものでもない。

対照的に、PPARαおよびδ活性を有する二重PPARアゴニストであるelafibranor（GFT505）は、NASHの徴候に対して積極的に追求されている[120]、[121]。この薬剤は、インスリン感受性を高め、肝臓のグルコース産出を阻害することにより、より多くのグルコースホメオスタシスを標的とするPPARδ効果により、脂質代謝を主に強化するPPARα効果（すなわち、肝脂肪酸輸送および酸化促進およびHDLレベルの上昇） NASHのげっ歯類モデルでは、elafibranorは肝トリグリセリド蓄積、肝細胞の炎症および線維形成を減少させる[122]。肥満および/または前糖尿病を併発した患者の第2相RCTでは、PPARα活性化により以前に観察されたように、アファビブレノールはアテローム発生性異脂肪血症を改善した[119]、[114]、[ 116]]が、グルコース代謝および血漿アミノトランスフェラーゼレベルに大きな影響を及ぼす[120]、[123]。

最近、GOLDEN 505 RCT試験の結果が入手可能になった[121]。このRCTでは、生検で証明されたNASH患者の52週間、プラセボ（n = 92）に対して80mg（n = 93）と120mg（n = 91）の2種類の用量でelafibranorを評価しました。残念なことに、elafibranorはNASHの解決の主要評価項目には合致しなかったが、プラセボと比較して高用量の120mgでNASスコア（≧4）が高い患者では組織学的有益性が報告された（20％対NASH分解能、p = 0.018） [121]。これらの結果は、より重度の脂肪性肝炎（NAS≧5）を有するエラフィブラナー患者を対象としたフォローアップの多施設共同RCTを導いた。

2.4. Phosphodiesterase Inhibitors

ペントキシフィリンは、NASH（すなわち、腫瘍壊死因子-α）の炎症性経路を減少させる非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤である[24]。いくつかの小規模のオープンラベル研究では、血漿アミノトランスフェラーゼと肝臓脂肪症の画像化に混在した結果が報告されている（[124]）。 NASHの患者の肝臓生検を組み合わせた2件の小規模試験では、1件の試験は陰性であったが、他の試験では脂肪症、小葉の炎症および線維化（20例中7例で改善）が緩やかであった[126]。注目すべきことに、これらの研究では126〜2人の125人の患者のみが2型糖尿病を有していた。最近では、前臨床試験の有望な結果にもかかわらず、フェーズ2 RCT試験において、新規ホスホジエステラーゼ-4阻害剤ASP9831は、血漿ALTレベルまたは炎症性バイオマーカーに影響を与えず、NASHにおけるこのアプローチの将来の可能性について疑問を投げかけている[127]。

2.5. Bile Acid/Farnesoid Receptor Pathway Agents

2.5.1. Ursodeoxycholic Acid (UDCA)

最初の小規模研究では、NAFLD患者のUDCAがアミノトランスフェラーゼおよび脂肪症を改善することが示されていたが[45] [46]、大型RCTはNASH患者のUDCA治療の2年後にプラセボに対して組織学的利点を示さなかった[128]。したがって、練習ガイドラインは、NASHの治療にUDCAの使用を推奨していない[45]、[46]。

2.5.2. Aramchol

Iフェーズ2 RCTでは、脂肪酸 - 胆汁酸コンジュゲート3β-アラキジル - アミド、7α-12α-ジヒドロキシ、5β-コラン-24-オイック酸（Aramchol）は、3- NASHの患者では数ヶ月間であった[129]。高用量製剤が現在試験中です（Clinicaltrials.gov NCT02279524）。

2.5.3. Obeticholic Acid (OCA)

Obeticholic acidは、胆汁酸、グルコースおよびコレステロール恒常性を調節する重要な核内受容体である合成ファルネソイドX受容体（FXR）アゴニストである。動物研究は、OCAがFXR / RXR活性に関連する多くの遺伝子の肝臓発現を変化させることを実証している[130]。 NAFLD / NASHの動物モデルでは、OCAは、肝臓脂肪症[131]、炎症および線維症の改善[132] [133]により、肝臓インスリン感受性を高め、糖新生を減少させることが示されている。 FXR経路は肝臓の脂質代謝の主要な変化、例えば新生脂質生成およびVLDL分泌を媒介する肝臓X受容体（LXR）を介して作用すると考えられているが、LDL-CレベルおよびHDL-Cレベルも低下するFLINTトライアル（下記参照）。最近の多施設RCT試験（FLINT）において、Tetriら[134]は、NASH患者におけるOCA（25mg /日）の有効性をプラセボと比較して調査したが、繊維症の悪化なしにNASが2ポイント以上減少したメモの。 OCA酸による治療は、プラセボ患者の19％（p = 0.002）と比較して、脂肪症、肝細胞バルーン形成、小胞の炎症を46％（プラセボの患者の21％、p=0.0002）および35％の線維症を改善した。いくぶん残念なことに、NASHの解決は、かなりの割合の患者で達成されなかった（OCA群では22％、プラセボ群では13％、p=0.08）。 OCA使用で報告された一般的な副作用には、痒み（患者の3分の1）と血清コレステロールの不利なプロファイル（LDL-Cの増加とHDL-Cの低下）があり、後者は心臓血管イベントの長期リスクに関する懸念が高まり、将来このエージェントの使用について質問します。 NASHにおけるOCAの長期的な安全性と有効性を評価するために、多施設共同研究が現在進行中である。

2.6. Weight Loss Medications

膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタットは、カウンター配合物（60mg）または処方箋（120mgカプセル）として入手可能である。それは薬物特異的効果を有するようには見えないが、血漿アミノトランスフェラーゼ、インスリン抵抗性および肝臓組織学の改善は体重減少の大きさに比例する[22]。体重減少率に応じて層別化した場合、体重の≧9％を喪失した被験者（n = 16）は肝脂肪症、バルーニング、炎症を改善した（p<0.001）。肝脂肪症[135]、[136]または改善された組織学[137]の中程度の減少も、他の研究で報告されている。

Lorcaserin（Belviq）は、選択的セロトニン2c（5HT2c）レセプターアゴニストであり、食欲抑制剤であり、生活習慣介入と併せて1年間で体重を約4％減少させる[138]、[139]。 3つの主要なロルセセリン減量RCT試験からプールされた2型糖尿病有りまたは無しの肥満患者の事後解析では、1日2回ロルカセリン10mgを52週間投与するとALTが穏やかに低下した（2.4％対プラセボで3％増加した）グループ）。これは、プラセボ群の40％に対して患者の60％における心血管リスクプロファイルの改善をもたらした[26]。ドーパミンとノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ブプロピオン）とオピオイド拮抗薬（ナルトレキソン）の組み合わせであるナルトレキソン/ブプロピオン（Contrave）で治療した患者では、12ヶ月で約5％の体重減少が予想される。体重の約10％を喪失し、高用量で56週を完了した患者では、血漿アミノトランスフェラーゼの中程度の減少が観察された[27]。

交感神経興奮性アミンフェンテルミンと最大投与量（15mg / 92mg）の抗てんかん性徐放性薬剤トピラメート（Qsymia）の組み合わせでは、プラセボと同様に約1％の減量がプラセボと比較して報告されている[139] [141]。最後に、高用量のリラグルチド（1日当たり3mg; Saxenda）は、肥満の治療のためにFDAによって承認されている（56週後の体重減少は8.5％であったが[142]）。この高用量でNASHの臨床試験がまだ待っている、1日当り1.8mgの用量でLEAN試験で有望な結果を示している[69]。上記のように、これらの薬剤のいずれかが約10％の減量を誘導するとNASHの陽性効果が期待されるが、 NASH患者のRCTにおける厳格な検査が求められる。

2.7. Angiotensin II Receptor Antagonists (ARBs)

動物実験において、ARBは、アンジオテンシン受容体タイプ1を発現する肝星細胞の活性化を阻害することによって、線維芽細胞活性および線維化を改善する[143]。いくつかの研究では、C型肝炎の患者では有益であるがNAFLDでは有益でないことが示唆されている[144]。小規模なパイロット研究では、NASH患者7例でロサルタン（50mg /日）を48週間投与すると、肝線維症の循環マーカー、血漿TGF-β1レベル、および肝臓の壊死炎症および線維化が4人の患者で減少した[145]。別の小さなRCTは、テルミサルタンまたはバルサルタンのいずれかのベースラインと比較して20ヶ月で血漿ALTおよび脂肪症の改善を報告したが、治療効果を真に評価するプラセボ治療群はなかった[146]。日本のガイドラインでは、高血圧のNASH患者にアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（ARB）を推奨している[33]。しかし、今日までの最も決定的な研究では、生検で証明されたNASHを有する137人の患者において、Torresら[147]ロシグリタゾン単独療法と比較して、ロシグリタゾンとロサルタンの併用（50mg /日）では追加の有益性は認められなかった。要約すると、このクラスの薬剤がNASHの治療に有益であるとは考えにくい。

3. Clinical Practice: What Have We Learned so Far and What is the Reality?

進行中の肝疾患では治療成功率が低いため、NASHの医療管理の基礎は早期発見と介入のままである。生活習慣だけでは長期的な成功は難しいが、患者は体重減少や達成可能な運動目標について相談すべきである[24]。しかし、比較的達成可能な程度の体重減少（8-10％以上）が肝組織像を改善する可能性があることが奨励されている。将来の制御された研究では、最適なライフスタイル介入戦略、遵守と長期的な成功を改善する方法、新しい減量剤の場所、およびNASH患者のための最適な肥満手術アプローチを定義する必要がある。NAFLD/NASHの患者の多くは糖尿病であるため、網膜症、神経障害および腎症などの微小血管合併症に現在存在する2型糖尿病患者には、より具体的なスクリーニング推奨が必要である。また、糖尿病患者の多くはNAFLD患者であるため、スクリーニングは双方向性であり、これらの患者で日常的に行われるべきである[16]、[149]。糖尿病治療の文脈の中で、今後の研究では、糖尿病の微小血管合併症の場合と同様に、NASHにおける最適な血糖コントロールの役割を探るべきである。ライフスタイル管理の進歩にもかかわらず、多くの患者は、早期に薬理学的介入を受けて、疾患の進行を止め、心血管合併症の増加を予防することができる。表2に、NAFLD/NASHの患者に対する管理推奨事項を要約する。

• Screen for type 2 diabetes mellitus (T2DM) and cardiovascular disease
• Promote lifestyle interventions in all patients:
οAt least ≥7% of body weight loss is needed to improve liver histology
• Treatment of hypertension:
οUse angiotensin receptor blockers like losartan or ACEi as first line
οAvoid drugs that can cause weight gain (for example beta blockers unless needed to treat coronary artery disease)
• Treatment of dyslipidemia:
οStatin therapy is safe and reduces cardiovascular risk without causing an increase in plasma aminotransferases
οConsider combination therapy with add-on fibrate in patients with triglycerides ≥200 mg/dL and low HDL-cholesterol
• Achieve optimal good glycemic control in patients with T2DM:
οMetformin (first-line therapy)
οAdd pioglitazone early-on
οConsider agents that promote weight loss such as a GLP1 receptor agonists (may have additional direct effect on the liver) or SGLT2 inhibitors in obese patients
οAvoid weight gain with insulin (basal insulin may reduce hepatic steatosis with less hypoglycemia and weight gain versus basal-bolus insulin regimen)
• Treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH)
οIn patients without diabetes: consider vitamin E, pioglitazone

οIn patients with 2型糖尿病: consider pioglitazone and/or liraglutide

現在利用可能な治療選択肢とその作用機序が表1に要約されている。利用可能な薬物はどれも、NASHの治療に関してFDA承認されていない。最近の研究は、ピオグリタゾンの慢性的な使用が安全で効果的であり、TZDが今日のメトホルミンをNASHに、NASHの開発中の多くの薬剤との併用療法の基礎である2型糖尿病第一選択療法にNASHすることを奨励している。ピオグリタゾンは、糖尿病のない患者の脂肪性肝炎の治療にも使用することができる[34]。ピオグリタゾンに加えて、リラグルチドは、主に非糖尿病患者の最近の臨床試験において良好な安全性および有効性プロファイルを示しているが、2型糖尿病患者にも有益である可能性が高い。将来の研究では、1型および2型糖尿病の微小血管合併症の場合と同様に、NASHにおける血糖コントロールそのものの役割を定義する必要がある。ビタミンE（800IU/日）は、糖尿病のない生検で証明されたNASH患者の選択肢です[45]、[46]。しかし、前立腺がんや心血管疾患のアウトカムについては長期間の使用に懸念が残っており、2型糖尿病または肝硬変のNASH患者では検査されていない。スタチンは、NASHを特異的に治療するために使用すべきではないが、アテローム性異脂肪血症を治療するためにこの患者集団で安全に使用できる。しかし、NASHの治療、さらにはプライマリケア提供者と内分泌専門医の間で、肝臓病学者の練習パターンを改善するためにはるかに多くのことを行う必要がある。最近の標準化された調査の結果は、実生活管理が利用可能な証拠および公表されたガイドライン[150]と大きく異なることを明らかにする。例えば、肝臓生検はNASHを診断するためのゴールドスタンダードだが、現在の治療法の選択肢が限られているため、NASHはそれほど活用されていない。ビタミンEは定期的に70％処方されているが、14％のみがピオグリタゾンを日常的に処方しているが、TZDの最近報告された利点は根本的に変わる可能性が高い[90]。 NASHの有効性の欠如にもかかわらず、約25％がNASHの生検確認なしにピオグリタゾンまたはビタミンEを処方し、メトホルミンはピオグリタゾンほど頻繁に使用される。このデータは、この分野のヒスケア専門家の教育の必要性を明確に示している。

4. Future Directions and Unanswered Questions

NASHの治療のために、様々な新しい臨床試験が実施されている[151]、[152]。

開発中の抗線維芽細胞薬（OCAおよびelafibranor）は奨励されているが、より大きな代謝効果を有し、疾患の自然経過を真に改変するためには、ピオグリタゾンまたは減量剤との併用療法が必要である。 他の斬新なアプローチが奨励されている。例えば、進行中の試験では、リシルオキシダーゼ様分子2（シムツズマブ/ GS6624）に対するモノクローナル抗体の抗線維化効果、または二重ケモカイン受容体（CCR）5および2アンタゴニスト（cenicriviroc）である抗炎症剤の使用が検討されている ）。明らかに、治療効果（すなわち、NASH分解能）の統一された定義と同様に、より良好な標準化されたイメージング方法論およびバイオマーカーを使用して、治療応答のより良い推定値を提供するためには大きな試行が必要である。

要約すると、私たちは、認知度の向上、早期介入、効果的な生活習慣の介入と薬理学的アプローチの組み合わせにより、病気の管理が根本的に変化するNAFLDの管理の新時代に入っている。

船橋市の糖尿病内科においても、NASH/NAFLDに対する丁寧な診療を心がけていく。