2型糖尿病および非アルコール性脂肪肝患者における肝臓脂肪に対するエンパグリフロジンの効果：無作為化対照試験（E-LIFT試験）
Effect of Empagliflozin on Liver Fat in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial (E-LIFT Trial)
Diabetes Care 2018 Aug; 41(8): 1801-1808.
エンパグリフロジンとNAFLD
目的
SGLT2阻害薬は、げっ歯類モデルにおいて肝臓脂肪を減少させることが示されている。ヒトの脂肪肝に対するSGLT2阻害剤の効果に関するデータはほとんどない。この研究は、MRI由来のプロトン密度脂肪画分（MRI-PDFF）を用いて、2型糖尿病および非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）患者における肝脂肪に対するエンパグリフロジンの効果を調べた。
方法
2型糖尿病およびNAFLD患者50人を20週間、エンパグリフロジン群（2型糖尿病の標準治療と1日10mgの標準治療）または対照群（エンパグリフロジンを用いない標準治療）のいずれかにランダムに割り当てた。脂肪肝の変化をMRI-PDFFにより測定した。二次アウトカム指標は、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、およびγ-グルタミルトランスフェラーゼ（γ-GTP）レベルの変化であった。
結果
エンパグリフロジンを含まない2型糖尿病の標準治療よりもエンパグリフロジンを含む標準治療は肝脂肪を減少させる上で有意に良好であった（平均MRI-エンパグリフロジン群と対照群の平均値-4.0％; P <0.0001）。ベースラインと比較してエンパグリフロジン群（16.2％〜11.3％; P <0.0001）の治療終了時のMRI-PDFFの有意な減少が見られ、対照群では有意な変化は見られなかった（16.4％〜15.5％ P = 0.057）。 2群は、血清ALTレベルの変化（P = 0.005）およびAST（P = 0.212）およびGGT（P = 0.057）レベルの有意でない差を示した。
結論
2型糖尿病の標準治療にエンパグリフロジンが含まれていると脂肪肝を減少させる上で有意に良好であった（平均MRI-エンパグリフロジン群と対照群の平均値-4.0％; P <0.0001）。ベースラインと比較して、エンパグリフロジン群（16.2％〜11.3％; P <0.0001）の治療終了時のMRI-PDFFの有意な減少が見られ、対照群では有意な変化は見られなかった（16.4％〜15.5％ P = 0.057）。2群は、血清ALTレベルの変化（P=0.005）およびAST（P=0.212）およびGGT（P=0.057）レベルの有意でない差を示した。
船橋市の糖尿病内科において、脂肪肝の治療にエンパグリフロジンが役立っている。
本文
非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）はしばしば2型糖尿病と共存する（1）。 NAFLD患者における2型糖尿病の存在は、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）への進行の危険因子であり、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌にさらに進行する可能性があるNAFLDの重症形態である（2）。 NAFLDはまた、様々な肝外合併症を引き起こす。例えば、NAFLDは、心臓血管疾患（3）、2型糖尿病（4）、および慢性腎疾患（5）の独立した危険因子である。 NAFLDの発症機序は、インスリン抵抗性、酸化ストレス、脂質過酸化、およびミトコンドリア機能不全を含む複雑なものである（6）。インスリン抵抗性は、2型糖尿病およびNAFLD（7,8）の両方の発症にとって重要な病因である。生活習慣改善（9,10）、メトホルミン（11）、ピオグリタゾン（12,13）、およびリラグルチド（14）を含む様々な結果を伴うNAFLDの治療において、いくつかの抗糖尿病治療が研究されている。
エンパグリフロジンは、ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）を阻害する強力な経口糖尿病薬である（15)。このトランスポーターを阻害することにより、SGLT2阻害薬は尿中グルコース排泄を促進し、2型糖尿病患者の血糖値を低下させ、インスリン抵抗性を改善する（16,17）。高血糖の改善は、脂肪酸合成のための機構を活性化する転写因子である炭水化物応答性要素結合タンパク質（ChREBP）を下方制御する（18）。インスリン抵抗性（高インスリン血症）の改善は、SREBP-1cのダウンレギュレーションおよび新規の肝臓脂肪形成の遮断をもたらす（19）。したがって、SGLT2阻害薬は、NAFLDおよび/またはNASHを改善し、NAFLD患者のSGLT2阻害薬によるヒトの試験を行う意義がある。
げっ歯類モデルに関する前臨床試験では、SGLT2阻害薬はNAFLDおよびNASHを改善した（16,20-22）。ヒトとの臨床試験では、2型糖尿病とNAFLD患者のイプラグリフロジン（SGLT2阻害薬）が脂肪肝を減少させた。しかし、脂肪肝の代用マーカーである肝臓脂肪指数を計算することによって肝臓脂肪を間接的に推定した（23）。SGLT2阻害薬およびヒト肝臓脂肪に関するデータは不十分である。したがって、この概念実証研究は、2型糖尿病およびNAFLD患者における脂肪肝に対するエンパグリフロジンの効果を調べた。肝脂肪は、MRIプロトン密度脂肪画分（MRI-PDFF）によって測定した。加えて、我々は、血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、およびγ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）レベルに対するエンパグリフロジンの効果を評価した。
参加者
E-LIFT（2型糖尿病患者の肝脂肪含量に対するエンパグリフロジンの効果）試験は、標準に含まれている場合に、10mg/日のエンパグリフロジンの効果を調べるための、 2型糖尿病とNAFLD患者におけるエンパグリフロジンを用いない標準治療と比較して、2型糖尿病の治療方法を比較検討する。脂肪肝（肝細胞における細胞内脂肪蓄積）は、強力で定量的なバイオマーカーであるMRI-PDFFによって測定された。この調査は、合同基準審査基準のガイドラインに従って設計され、実施された。試験開始後の方法に若干の変更が加えられた。当初は、体重変化やAST、ALT、GGTレベルの変化など、他の結果を得るために大きなサンプルサイズを採用することを意図していた。後で、募集に予想以上の時間がかかっていたため、主な成果に対する研究に十分な力を与えるためにサンプルサイズを再計算した。もう1つの変更点は、治療期間が12週間以上の場合に、その間にいくつかの同様のタイプの研究が発表されたため、治療期間の期間を当初の予定の12週間から20週間に延長したことである。これらの2つの変更点とは別に、トライアルデザインの変更はなかった。暫定分析は行っていなかった。研究集団は、主に2型糖尿病および他の併存疾患の管理のために訪れたMedanta-The Medicity Hospital内分泌外来診療所で見られた患者を含んでいた。この研究は、インド北部の3次ケアセンターであるMedanta-The Medicity Hospitalで行われました。対象とみなされた患者は、試験のためにスクリーニングされた。研究は臨床試験として登録され、そのプロトコルは機関倫理審査委員会（MICR-562/2015; Gurugram、Haryana、India）によって承認された。インフォームドコンセントはすべての参加者から得られた。
適格性基準
患者は20歳以上で、肝臓脂肪症（MRI-PDFF> 6％）、コントロール不良の2型糖尿病（HbA1c> 7.0％〜<10.0％）を有し、書面によるインフォームド・コンセントを提供した。除外基準は、ひどくコントロール不良の糖尿病（HbA1c> 10.0％）であった。アルコール摂取量> 30g/日（1日当たり3ドリンク）（前10年間）または> 10g /日（前年度） B型肝炎（陽性血清B型肝炎表面抗原）、C型肝炎（陽性抗C型肝炎ウイルス）、自己免疫性肝炎（陽性自己免疫血清学および一貫性のある生検標本）を含む肝臓病の他の形態の証拠、イメージング研究に基づいた暴露と病歴、胆道閉塞の根拠、（例えば、アミオダロン、バルプロエート、タモキシフェン、メトトレキセート、ステロイド）を使用することが知られている薬剤の使用;チアゾリジンジオンGLP-1受容体作動薬を含む肝臓脂肪に影響を与える抗糖尿病薬の最近の開始または変更、またはランダム化の90日以内の任意のSGLT2阻害薬の最近の開始;肝硬変の証拠（超音波検査とMRI（臨床的特徴と生化学的プロファイルに基づいて肝硬変が疑われる患者はいない）または肝細胞癌（MRIの証拠）に基づく。陽性HIV検査;活物質乱用;妊娠しているか、妊娠予定。腎不全（MDRDの式で推定される糸球体濾過率<90mL /分/1.73m 2）。エンパグリフロジンの使用に対する禁忌（再発性尿路または生殖器感染の病歴、現在または以前の壊疽、または分子に対する既知のアレルギー）; MRIへの禁忌（心臓ペースメーカー、閉塞性恐怖症、異物、および強磁性特性を有する埋め込み型医療機器）を含む。
ランダム化
研究助手は、コンピューター生成数を用いて、エンパグリフロジン群または対照群のいずれかに患者をランダムに1：1の比率で割り当てた。患者は、2型糖尿病（エンパグリフロジンまたは対照群への無作為化による）および他の併存疾患の治療の調整のために、内分泌部門のそれぞれのコンサルタント（M..S.K.M.、K.J.F.、J.S.W.およびA.M.）に送付された。治療の割り当ては公開されていた。画像データ分析（すなわち、放射線技師、放射線科医）に関与する研究者は、患者情報および割り振り順序を知らされなかった。治療群に気づいても、内分泌学者は最終的なデータ分析までイメージング結果を知ることができなかった。使用した薬物は、エンパグリフロジン10mg（ジャディアンス10mg; Boehringer Ingelheim、Ingelheim am Rhein、Germany）であった。
治験のvisit
ベースライン来院時の慎重な評価の後、すべての包含基準および除外基準を満たす患者を、毎日エンパグリフロジン10mgを経口投与し、2型糖尿病の標準治療を受けるようにランダムに割り当てた。対照群は、2型糖尿病の標準治療を受け、SGLT2阻害薬以外の抗糖尿病薬によって治療の亢進が行われた。患者は外来内分泌クリニックに戻り、8週目および20週目のフォローアップ訪問を行った。
アウトカム
主なアウトカム指標は、9つの肝臓セグメントのそれぞれの中の共焦点化された関心領域（ROI）におけるMRI-PDFFによって定量されるように、ベースラインからの肝臓脂肪含有量の変化であった。副次アウトカム指標は、血清AST、ALT、およびGGTレベルの変化であった。
サンプルサイズ計算
我々は、エンパグリフロジン群と対照群との5％の差が、最小限に認められ、臨床的に重要な差であると仮定した。コレセベラム、エゼチミブおよびシタグリプチン（24-26）を含むこれまでの同様の臨床試験の結果に基づいて、我々は、エンパグリフロジン群がベースラインと比較して> 5％の肝臓脂肪減少を有すると予測したベースラインと比較した肝臓脂肪の減少％、および10％未満の脱落率。これらの仮定を用いて、β= 0.05で90％以上のパワーを達成するためには、群当たりの計算されたサンプルサイズは≧20である必要があった。そのため、ドロップアウトがあっても十分な学習力を確保するために、各グループで25の特許をランダム化する予定である。
MRI-PDFF
MRI-PDFFは、肝臓脂肪含有量（27,28）を正確に推定することができる、非侵襲的かつ定量的なMRIベースのバイオマーカーである。これは、NASH臨床試験（25-27）における治療反応を評価するための堅牢な技術である。この研究では、ベースラインMRI-PDFFを取得して治験薬を開始するまでの平均（SD）時間間隔は6（3）日であった。すべてのMRI検査は、放射線科医の調査官（S.K.）の指導の下、Medanta放射線科の経験豊富なMRI技術者によって行われた。
肝脂肪含量の経時的変化を評価するために、ベースラインおよびフォローアップMRI検査で、9つの肝臓セグメント（9つの別々のROI）のそれぞれに1つの共局在化ROIを配置した。
肝脂肪の変化を評価するのにMRI-PDFFを使用した。コンピュータ断層撮影法とは異なり、正確であり、電離放射線に患者を曝すことはなく、超音波検査とは異なり、それは操作者に依存しない。さらに、MRI-PDFFは、肝臓の様々なセグメント全体で、サンプリングのばらつきを最小限にして、客観的で定量的な脂肪分率測定を可能にします（29）。以前のNAFLD臨床試験では、MRI-PDFFは、肝臓脂肪の定量的変化を評価するための組織学よりも感受性が高いことが示された（24,27）。
我々は、MRI-PDFF肝脂肪定量を用いて、インド人口における肝臓脂肪の規範的データを生成した。我々は組織病理学において肝脂肪が5％未満であることが確認された219人の被験者において、MRI-PDFF推定を行った。この人口の平均肝脂肪は2.6％（SD 1.9％、範囲1.3-6.6％）であった。 I、II、III、IV（A）、IV（B）、V、VI、VIIおよびVIIIセグメントの平均肝脂肪は、それぞれ2.56％、2.71％、2.70％、2.63％、2.52％、2.48％、2.41％ ％、2.60％、および2.58％であった。信頼性をもって測定できる最も重要でない変化は2.1％であった。右葉と左葉の間で肝臓脂肪の統計的有意差（P = 0.07）は見られなかった（S.K.、未発表の観察）（補足図2）。
以前は、NAFLDおよびNASH（24-26）に対する様々な薬物の影響を評価する研究において、肝脂肪の推定にMRI-PDFFを用いた試験が少なくとも3回あった。彼らはまた、MRI-PDFFを磁気共鳴分光法（肝脂肪定量のためのゴールドスタンダード）で検証し、2つの技術間の強い相関を見出した。この3件の研究は、米国のあるセンターから行われた。現在の調査は、インド人の肝脂肪定量化のためにMRI-PDFFを使用するインドの研究で初めてのものである。この研究では、これらの試験で使用された方法論の独立した検証を行い、MRI-PDFFによる肝臓脂肪の定量が正確であり、経時的に肝臓脂肪の変化を測定するために縦方向に使用することができるという証拠を追加している。
統計
SAS 24.0ソフトウェア（SAS研究所、ノースカロライナ州ケアリー）を用いて全ての統計分析を行った。群間の比較のために、χ2またはフィッシャーの正確な検定をカテゴリー変数に使用し、独立変数t検定またはWilcoxon-Mann-Whitney U検定を連続変数間の差異に使用した。ピアソン相関係数を用いて、変数間の相関を評価した。治療群内の一次アウトカムおよび二次アウトカムの追加分析は、両側独立t検定、ペアt検定、またはノンパラメトリック検定を用いて行った。両側P <0.05を有意と見なした。統計分析は、生物統計学者（M.K.S.）によって行われた。すべての著者は研究データにアクセスし、最終的なデータ分析と提出を承認した。
結果
Study population
2016年3月から2017年まで、2型糖尿病およびNAFLD患者50人を、2型糖尿病（エンパグリフロジン群）またはエンパグリフロジンなしの2型糖尿病の標準治療に加えて、エンパグリフロジン 10mg/対照群）。 78人の患者が試験のためにスクリーニングされた（図1）。エンパグリフロジン群では22例が治験を終了し、治験薬に関連した合併症が3例発生した。対照群では、20名の患者が研究を完了し、3名は追跡調査に敗れ、2名は勤務スケジュールの競合のために中止した。研究集団の40％が女性で構成され、すべてがインド起源であった。 2つの群は同様のベースライン特性を有していた（補足表1）。追跡調査の直接インタビューによって推定されるように、治療の推定遵守率は> 95％であった。 1人の患者が家族内で死亡したために8日間エンパグリフロジンを中止した。 2型糖尿病の他の薬剤は、メトホルミン（100％）、DPP-4阻害薬（73.6％）、スルホニルウレア（52％）、およびインスリン（11.6％）であった（補足表2）。
エンパグリフロジンの脂肪肝に対する作用
MRI-PDFFで測定した肝脂肪は、対照群と比較して、エンパグリフロジン群で有意に減少した（表1）。群間の肝臓脂肪の変化の平均差は、-4.0％（P <0.0001）であった（表2）。ベースラインと比較して、エンパグリフロジン群では治療終了時のMRI-PDFF（16.2％から11.3％への低下、P <0.0001）に有意差が認められ、コントロール群では有意差は認められなかった（16.4％ 〜15.5％; P = 0.054）（表2および図2）。エンパグリフロジン群の患者4名（18％）は、対照群の1名（5％）と比較して、MRI-PDFF（この集団では正常上限値）で肝脂肪含量6.0％を達成した。
エンパグリフロジンが血清AST、ALT、およびGGTレベルに及ぼす影響
2つのグループは、AST（-7.7IU / L; P = 0.212）およびGGT（-11IU / L; P = 0.057）における有意差はなく、血清ALT（-10.9IU / L; P = 0.005） ）レベル（表2）。ベースラインと比較して、エンパグリフロジン群（64.3〜49.7IU / L; P = 0.001）における治療終了ASTレベルに有意差が見られ、対照群では有意な変化は見られなかった（65.3〜61.6IU / L; P = 0.422）。エンパグリフロジンと対照群の間の生化学的および人体測定的変数の変化を表2に要約する。多変量ロジスティック回帰分析では、生化学的または生化学的肝脂肪減少の独立した予測因子としての人体測定パラメータ。
2つのグループにおける血糖降下物の維持
グルコースおよびHbA1cの有意な減少が、エンパグリフロジン（グルコース173〜124mg / dL [P <0.0001]、HbA1c 9.0％〜7.2％[P <0.0001]および対照（グルコース176〜120mg / dL） [P <0.0001]、HbA1c 9.1％〜7.1％[P <0.0001]）（表2）。血糖値の変化が肝臓脂肪に影響を与えないように、他の抗糖尿病薬を調整することによって、2つの群に血糖値を維持することを意図した。両グループの血糖値の目標は、米国糖尿病学会の2017ガイドライン（空腹時血糖80-130 mg / dL、食後血糖<180 mg / dL、HbA1c <7.0％）に従った。治療終了時（FPG P = 0.850、HbA1c P = 0.880）の空腹時血漿グルコース（FPG）とエンパグリフロジンと対照群のHbA1cとの間に有意差は認められなかった。
有害事象
この研究の一部として、いくつかの重大な有害事象が報告された。エンパグリフロジン群の1人の患者は、薬剤の開始から1週間以内に顎下腺炎を発症し、中止に至った。 1人の患者は、薬物開始5日後に非特異的な疲労を発症した。彼女の血清電解質は正常範囲にあった。この薬は中止され、症状は改善した。エンパグリフロジン群のもう一つの患者は大きな関節の関節痛を発症した。炎症性の変化はなく、経口パラセタモールに対する反応はなかった。エンパグリフロジンの中止後、関節痛は数日以内に完全に改善した。対照群の5人の患者が研究から脱落した。対照群からの脱落は、試験有害事象と関連していなかった（図1）。
結論
2型糖尿病の標準治療に含まれるエンパグリフロジン1日10mgが2型糖尿病患者およびNAFLD患者の脂肪肝を減少させることを初めて報告した。エンパグリフロジンと対照群の間の肝臓脂肪の変化の平均差は-4.0％であった（P <0.0001）。日本の研究では、2型糖尿病とNAFLD患者のipragliflozin（SGLT-2阻害剤）が肝臓脂肪を減少させることが示された（23）。しかし、著者らは、BMI、腰囲（センチメートル）、GGT（IU/L）およびトリグリセリド（ミリグラム/デシリットル）を使用する計算ベースのパラメータである肝臓脂肪の評価のために脂肪肝指数を使用した。彼らはまた、肝臓脂肪の減少が、FPGおよびHbA1cなどの血糖パラメーターの改善と正の相関があることを見出した。最近の研究では、2型糖尿病およびNAFLD患者の肝臓脂肪を有意に低下させたが、肝臓脂肪を推定するために肝臓脾臓の減弱率を用いたが、これは肝臓の正確な方法ではないことを示した（SGLT-2阻害剤）。脂肪の定量化（30）。
今回の研究では肝臓脂肪の推定にMRI-PDFFを使用した。これは堅牢で正確な手法である。我々は、2つの群の間に血糖値を維持した。これは、FPGおよびHbA1cの減少が両方の群において同様であったことを意味する。したがって、肝臓脂肪の改善に対する血糖降下の効果は、群間で無効にされた。エパグリフロジン群の肝臓脂肪の減少は、血糖低下の結果生じる改善（もしあれば）よりも大きかった。さらに、肝脂肪減少と血糖改善（HbA1c r = 0.271; P = 0.222）との間に相関は見られなかった（補足図3）。
体重減少と肝臓脂肪減少との間に相関は見られなかった（r = 0.218; P = 0.329）（補足図4）。前述の日本の研究では、イプラグリフロジン処理後の脂肪肝指標の低下は体重減少と相関しないことが示された（r = 0.3978; P = 0.0741）（24）。マウスにおけるもう1つの研究は、インスリン抵抗性を有する肥満マウスの体重減少にかかわらず、イプラグリフロジンが肝臓脂肪症を改善することを示した（21）。現在の研究では、エンパグリフロジン群の22人中7人（32％）が有意な体重減少（体重減少<2.0 kg）を有さなかったが、すべての患者は有意な肝臓脂肪減少を示した（MRI-PDFF> 3.0％）。エンパグリフロジン治療後の肝臓脂肪減少は、体重減少とは無関係である。
今回の研究は、血清ALTレベル（P=0.005）および血清GGTレベルの有意でない減少（P=0.057）の統計的に有意な低下を示す。この知見は、イプラグリフロジン治療（23）後の血清ALTレベル（P=0.0063）および血清GGTレベル（P=0.0537）の有意でない減少を統計的に有意に減少させる日本の研究によっても実証された。別の研究は、2型糖尿病およびNAFLD患者におけるイプラグリフロジンの使用が、体重の変化に関係なく血清ASTおよびGGTレベルを改善することを示した（21）。また、血清ALT値の変化と体重変化（r=0.028; P=0.902）との相関は見られなかった（補足図5）。臨床研究では、カナグリフロジン（SGLT2阻害薬）が2型糖尿病患者の血清ALTおよびGGTレベルを改善したことが報告されている（31）。従って、現在の研究は、SGLT2阻害薬治療後の血清ALTおよびGGTレベルの改善を実証した他の研究と一致している。しかしながら、血清肝臓酵素は代理指標であり、肝組織学的反応を予測しない。上昇した肝臓酵素は、NAFLDの肝組織学的グレードとは相関せず、介入後の肝臓酵素の減少および/または正常化は、肝臓組織学の改善を予測しない（32-34）。
マウスモデルにおける前臨床試験において、イプラグリフロジン治療は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1A（CPT1A）、およびミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（MTTP）の発現の上方制御によるVLDLのβ酸化および輸送を促進した）遺伝子を含む。これらの遺伝子は、全身性炎症（例えば、インスリン抵抗性）によって負に調節される（20）。肝線維症は、肝疾患の進行マーカーである。前臨床試験では、イプラグリフロジン治療はシリウス・レッドおよびα-平滑筋アクチン染色の領域を減少させ、コラーゲン1α1およびα-平滑筋アクチンのmRNAレベルを低下させた。したがって、前臨床試験は、イプラグリフロジン治療が少なくともげっ歯類モデルにおいてNAFLDの発症に影響することを示唆している（20）。症例報告では、2型糖尿病のイプラグリフロジン治療後に、NASHの女性患者に組織学的改善（脂肪症、炎症およびバルーニングがあったが繊維症ではない）が有意であることが示された（35）。最近の別の研究では、カナグリフロジン療法後のNASHと2型糖尿病患者5例（24例）において、組織学的改善（NAFLD活性スコアが1ポイント以上の線維化段階を伴わずに減少すると定義されている）が示された。これらの報告は励みになる。現在の研究では、NAFLDの改善におけるエンパグリフロジンの有効性を証明するために、縦隔の病理組織学的対応が必要である。
肝臓脂肪の減少は、MRI-PDFFで測定して4.1％で組織学的脂肪症をグレード1で改善し、同様にNAFLD患者のバルーン変性を改善することが示されているが（37）、それは肝線維症であり、肝障害およびおそらくは肝外障害の両方の結果をもたらす（38,39）。現在の研究では、エンパグリフロジン治療は肝臓脂肪を減少させるが、この減少が臨床的関連性を有するかどうかはさらに検討する必要があることを示している。
この研究集団は、糖尿病および/または並行病気のための他の薬剤を含んでいた（補足表2）。私たちの研究集団で使用されている他の様々な薬物の中でも、メトホルミンは肝臓の脂肪減少に好影響を与えている（11）。両方の群（各群で100％）の全ての患者がメトホルミンを服用していた。したがって、肝臓脂肪に対するエンパグリフロジンの効果は、メトホルミンによる改善効果を超えている。前糖尿病または軽度の患者の肝臓脂肪に対する影響が最小限であることが示されている対照群の患者の70％（20人中14人）およびエンパグリフロジン群の77.3％（22人中17人）がDPP-4阻害薬を摂取していた2型糖尿病（26）。さらに、エンパグリフロジン群でDPP-4阻害薬を服用している患者の7.3％が有意な結果に影響を与えていない可能性がある。対照群の患者の20％（20人中4人）およびエンパグリフロジン群の9％（22人中2人）もレボチロキシン療法を受けていた。彼らは募集前に6ヶ月以上の間、正常な基準範囲内で安定した甲状腺刺激ホルモン濃度を有していた。さらに、無症候性甲状腺機能低下症患者のレボチロキシン療法は、肝臓脂肪を改善することが示されている。対照群の患者（11％）はレボチロキシン療法を受けていた。たとえレボチロキシン療法が肝臓脂肪を減らすことによって結果に影響を与えたとしても、我々はコントロール群でそれを見ただろう。もしそうなら、結果はエンパグリフロジンに有利であろう。
この研究の強みは、肝脂肪を減少させるためのエンパグリフロジンの有効性を評価するためのランダム化比較試験デザインの使用にある。これは、患者が2型糖尿病および他の併存疾患の標準治療を受けていた現実のシナリオで実施された。この研究の第二の強みは、肝脂肪定量化のための正確で正確なイメージングバイオマーカーであるMRI-PDFFの使用である。
我々はまた、いくつかの限界を認めている。第1に、対照群ではプラセボを使用しなかった。なぜなら、この研究は現実のシナリオで実施されており、すでに2型糖尿病およびその他の合併症の治療基準を提供していたからである。第2に、MRI-PDFFは、肝臓脂肪の変化に関する情報のみを提供し、炎症、肝細胞バルーン形成変性、および線維症に関する情報は提供しない。最後に、研究集団は、2型糖尿病および併存疾患に対して他の薬物療法を使用していた。しかし、肝臓脂肪に対する既知の効果を有する薬物を服用している患者は除外されたが、肝臓脂肪に対する併用療法の軽微な相互作用は排除することができない。
結論として、この無作為化臨床試験は、2型糖尿病の標準治療に含まれるエンパグリフロジンが脂肪肝を有意に低下させ、血清ALTレベルを改善することを示した。この研究では、MRI-PDFFを肝臓脂肪マッピングに使用した。これは有効で堅牢な技術である。この研究は、SGLT2阻害薬が、しばしば2型糖尿病と共存するNAFLDを改善するための有用な薬剤であることを示唆している。 エンパグリフロジン治療後の肝臓脂肪減少が脂肪性肝炎および/または脂肪細胞線維症の改善をもたらすかどうかを調べるために組織病理学的研究が必要である。MRI-PDFFは、肝臓脂肪の経時変化を評価するのに成功し、2型糖尿病患者およびNAFLD患者の今後の研究では、この非侵襲性バイオマーカーを用いて、肝臓脂肪含有量および大規模臨床試験における治療に対する反応を評価できる。